Dette manuskriptet skisserer en ny protokoll for å tillate samtidig anvendelse av transkraniell likestrømstimulering under eksponering for warzone traumerelaterte signaler ved hjelp av virtuell virkelighet for veteraner med posttraumatisk stresslidelse.
Transkraniell likestrømstimulering (tDCS) er en form for ikke-invasiv hjernestimulering som endrer sannsynligheten for nevronal avfyring gjennom modulering av nevrale hvilemembraner. Sammenlignet med andre teknikker er tDCS relativt trygt, kostnadseffektivt og kan administreres mens enkeltpersoner er engasjert i kontrollerte, spesifikke kognitive prosesser. Dette siste punktet er viktig, da tDCS hovedsakelig kan påvirke iboende aktive nevrale områder. I et forsøk på å teste tDCS som en potensiell behandling for psykiatrisk sykdom, skisserer protokollen som er beskrevet her en ny prosedyre som tillater samtidig bruk av tDCS under eksponering for traumerelaterte signaler ved hjelp av virtuell virkelighet (tDCS + VR) for veteraner med posttraumatisk stresslidelse (NCT03372460). I denne dobbeltblinde protokollen blir deltakerne tildelt enten 2 mA tDCS, eller sham stimulering, i 25 minutter mens de passivt ser på tre 8-minutters standardiserte virtual reality-stasjoner gjennom Irak eller Afghanistan, med virtual reality-hendelser som øker i intensitet under hver stasjon. Deltakerne gjennomgår seks økter med tDCS+VR i løpet av 2-3 uker, og psykofysiologi (reaktivitet av hudledning) måles gjennom hver økt. Dette gjør det mulig å teste for innenfor og mellom øktendringer i hyperarousal til virtual reality-hendelser og tilleggseffekter av tDCS. Stimulering leveres gjennom en innebygd oppladbar batteridrevet tDCS-enhet ved hjelp av et ensidig elektrodeoppsett på 1 (anode) x 1 (katode). Hver elektrode er plassert i en 3 x 3 cm (strømtetthet 2,22 A / m2) gjenbrukbar svamplomme mettet med 0,9% normal saltvann. Svamper med elektroder er festet til deltakerens skalle ved hjelp av et gummihodebånd med elektrodene plassert slik at de retter seg mot regioner i ventromedial prefrontal cortex. Virtual reality-headsettet er plassert over tDCS-montasjen på en slik måte at det unngår elektrodeforstyrrelser.
Posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er en kronisk og invalidiserende tilstand som er spesielt utbredt blant veteraner. Til tross for utbredelsen og ødeleggende virkningen, har mange som mottar evidensbasert psykoterapi for PTSD betydelige restsymptomer1. Den synergistiske anvendelsen av ikke-invasiv hjernestimulering sammen med PTSD-fokuserte prinsipper for psykoterapi gir en mulighet til å forbedre terapeutiske gevinster og lavere PTSD-relaterte byrder.
En kjernekomponent i PTSD er manglende evne til å hemme en maladaptive fryktrespons2,3. Patologisk forhøyet aktivitet i amygdala og dorsal fremre cingulate cortex, regioner som letter fryktresponsen, har blitt konsekvent rapportert i PTSD. Dette er sammen med redusert aktivitet i ventromedial prefrontal cortex (VMPFC), en region som antas å nedregulere fryktresponsen3,4,5,6,7. Følgelig kan økende endogen VMPFC-aktivitet under behandling av fryktinduserende stimuli være en lovende metode for å forbedre hemming av frykt og effektiviteten av eksponeringsbaserte behandlinger.
Eksponeringsbaserte psykoterapier, en førstelinjebehandling for PTSD, tar sikte på å legge til rette for korrigerende læring ved å lære pasienter at den farlige opplevelsen (dvs. årsaken til DERES PTSD) ikke lenger er til stede eller truende i sitt nåværende miljø8,9. Emosjonelt engasjement i PTSD-terapi er en avgjørende komponent i suksess10, men hindres av pasienter som ønsker å unngå å oppleve plagsomme følelser og tilstedeværelsen av komorbide psykiatriske lidelser. En tiltalende tilnærming for å maksimere og spore emosjonelt engasjement over økter er å bruke oppslukende og kontekstuelt relevante VR-miljøer (Virtual Reality)11,12. VR-implementering støttes av tidligere data som indikerer at VR kan generere effektrater som kan sammenlignes med de som observeres med standard kognitive atferdsintervensjoner11,13,14. VR har den ekstra fordelen av å tilby et standardisert miljø for behandlingsutvikling for spesifikk hypotesetesting.
VR-miljøet muliggjør videre integrering av adjunktive ikke-invasive hjernestimuleringsmetoder, for eksempel transkraniell likestrømstimulering (tDCS). tDCS endrer kortikale spenninger via subthresholdmodulering av nevronale hvilemembranpotensialer ved hjelp av en svak (vanligvis 1 – 2 mA) konstant elektrisk strøm15. Stimulering gis vanligvis over en periode på 20 – 30 minutter. Effektene av tDCS avhenger av gjeldende polaritet. Selv om en forenkling i teorien øker positiv strømstrøm (dvs. anodal stimulering) sannsynligheten for nevronal depolarisering, mens negativ strømstrøm (dvs. katadal stimulering) reduserer sannsynligheten for nevronale virkningspotensialer16,17. Som sådan leser tDCS hjernen for etterfølgende svar på eksterne stimuli for å lette læring og minne18.
tDCS har en gunstig sikkerhetsprofil som en lavrisikoteknikk som tolereres godt og forbundet med minimale bivirkninger19,20. tDCS er også billig; tDCS-enheter koster rundt $ 9,000 sammenlignet med > $ 70K for klinisk tilgjengelige ikke-invasive hjernestimuleringsmetoder, for eksempel transkraniell magnetisk stimulering. tDCS-enheter er også bærbare, da de er batteridrevne, i motsetning til å trenge en dedikert elektrisk krets. Denne bærbarheten tillater bruk på alle kontorer eller rom, inkludert hjemme. Disse faktorene gjør det mulig å bruke tDCS i kombinasjon med terapeutiske intervensjoner, inkludert VR og eksisterende modeller for PTSD-behandling. Fleksibel bruk kan være spesielt viktig i det nye landskapet som leverer psykiatrisk behandling og ikke-invasiv hjernestimulering i verden etter COVID19.
Protokollen beskrevet nedenfor er designet for å integrere tDCS under VR-administrasjon (tDCS + VR) hos personer med krigssonerelatert PTSD for å øke engstelig habituation. VR-øktene gjør det mulig å standardisere eksponeringen for traumerelaterte hendelser på tvers av deltakere for å sikre et konsistent innhold for denne habituasjonen. Deltakerne gjennomgår seks økter med tDCS+VR i løpet av to til tre uker, der hver økt består av tre identiske VR-drive-throughs. Seks økter ble valgt for å omtrentlig varigheten av VR i Rothbaum et al.14 og Difede &Hoffman21. Dette antallet økter viste effekt i typiske, ikke-VR-behandlingsstudier (f.eks Bryant et al.22) og ble videreinformert ved mulighetsdata fra forrige pilotstudie23. Gjennom hver økt måles psykofysiologi (dvs. hudledning). Dette gjør det mulig å teste innenfor og mellom øktendringer i hyperarousal til virtual reality-hendelser og tilleggseffekter av tDCS. tDCS-intensiteten er satt til 2 mA og leveres gjennom en innebygd oppladbar batteridrevet stimulator som gir en konstant, likestrøm ved hjelp av et ensidig elektrodeoppsett på 1 (anode) x 1 (katode). Hver elektrode er plassert i en 3 x 3 cm (strømtetthet 2,22 A / m2) gjenbrukbar svamplomme mettet med 0,9% normal saltvann. Svamper med elektroder er festet til deltakerens hodeskalle ved hjelp av et gummihodebånd med anoden plassert over Fp1- og AF3-regioner og katoden over PO8 av 10 – 20 EEG elektrodekoordineringssystem for å målrette den ventromediale prefrontale cortexen samtidig som cathodal stimulering over prefrontal cortex forhindres. Lignende elektrodemontasjer, som tar sikte på å målrette VMPFC, har blitt brukt til å modulere utryddelsen av kondisjonerte fryktresponser fra laboratoriet vårt24,25 så vel som andre26. Virtual reality-headsettet er plassert over tDCS-montasjen på en slik måte at det unngår interferens med tDCS-elektroder. tDCS skal starte under oppstart av VR23 og fortsette hele tiden. Deltakerne kommer tilbake for 1- og 3-måneders vurderingsbesøk etter behandling for å vurdere langsiktige effekter av tDCS + VR på endringer i symptomer på PTSD, depresjon, angst og sinne, samt forbedringer i søvn og livskvalitet. Hypoteser som skal testes er 1A) prediksjonen om at aktiv tDCS+VR, sammenlignet med sham+VR, resulterer i større endring på PTSD symptomer og livskvalitet / sosial funksjon ved slutten av behandlingen, og 1B) vedvarende endring ved 1- og 3-måneders etterbehandling, og 2) at endring i psykofysiologiske responser, reflekterende av habituation, relaterer seg til endringer i PTSD symptomer og livskvalitet / fungerer annerledes etter aktiv tDCS + VR versus sham + VR. Denne kliniske studien er registrert under ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03372460.
Protokollen beskrevet ovenfor beskriver samtidig bruk av tDCS og VR, i motsetning til seriell bruk av en av teknikkene. Når det gjelder eksisterende metoder, er samtidig bruk av tDCS med VR viktig. Mens VR gir et kontekstuelt rikt og oppslukende miljø for fryktrelatert behandling, tillater subthreshold stimulering levert av tDCS moduler av iboende nevral aktivering forbundet med denne fryktrelaterte behandlingen. Det er flere kritiske trinn i denne protokollen som kan deles inn i de som er relatert til tDCS + VR-implementering og de som er relatert til psykofysiologisk datafangst for analyser. Når det gjelder tDCS+VR, er det av avgjørende betydning å sikre riktig randomisering og samtidig bruk av tDCS gjennom hele VR-økten. En annen blindet medarbeider kan utføre ytterligere bekreftelse på randomisering.
Når det gjelder å sikre samtidig tDCS + VR, er to aspekter viktige; 1) impedansen oppnådd under tDCS-oppsett og 2) starte tDCS-enheten i nærheten av å starte VR. Sistnevnte problem er relativt enkelt og bør sikre at tDCS brukes kontinuerlig gjennom VR-presentasjonen, samtidig som det forblir godt innenfor sikkerhetsgrensene for tDCS når en 2 mA-intensitet påføres over en 25-minutters varighet20. Med hensyn til impedans er lav impedans ønskelig. Å vite om tilstrekkelig impedans, eller kontaktkvalitet, oppnås, avhenger av tDCS-enheten som brukes. Noen enheter vil vise impedans i Ohms, der lavere er bedre, mens andre enheter bruker en 10- eller 20-punkts skjermskala som representerer kontaktkvalitet, der høyere er bedre. Uavhengig av den spesifikke enheten, forbedrer bruken av normal saltvann, 0,9% NaCl-løsning, i motsetning til vanlig vann fra springen for å fukte elektrodesvampene impedans35. Bruken av vanlig vann fra springen bør videre unngås fordi det er forbundet med forekomsten av små hudskader35,36, en av de mer alvorlige mulige bivirkningene av tDCS. Hudskader kan også oppstå hvis huden under elektrodene er kraftig slipt før tDCS37, eller hvis en ledende gel brukes, som kan tørke ut35,38, og bør derfor også unngås. Til slutt kan en høy impedans før du starter tDCS føre til at du når eller overgår de foreskrevne sikkerhetsparametrene til enheten, noe som vil utløse enheten til å slå av midt VR-administrasjon. Selv om det er viktig å fukte elektrodenes svamper tilstrekkelig for å sikre tilstrekkelig impedans, bør dette balanseres ved ikke å suge elektrodene for mye, da dette kan føre til lekkasje eller drypping av saltvann når VR-headsettet plasseres. Lekkasje av saltvann kan gjøre det mulig for den elektriske strømmen å “spre seg” over et større område som resulterer i en lavere, men ukjent strømtetthet39, som avhenger av tDCS-intensitet (i mA) og størrelsen på elektroder (i cm2). På samme måte er det viktig at vr-hodemontert skjerm ikke fysisk berører svampene / elektrodene for å unngå forstyrrelse av strømstrøm og skifte av elektroder når deltakerne beveger hodet.
I denne protokollen anses hudledning som et primært utfallsmål. Hudledning er et psykofysiologisk mål på sympatisk nervesystemaktivitet40. Typiske faktorer knyttet til oppkjøp av hudledning, for eksempel effekter av miljøtemperatur og fuktighet, aldring, røykestatus, koffeinbruk og bruk av medisiner med antikolinerge effekter41, må vurderes, men kan ikke alltid elimineres. For eksempel er det mulig å be deltakerne om å avstå fra å bruke koffeinholdige produkter før VR-økter, men det er ikke etisk å be dem om å avslutte antidepressive medisiner. Videre, av grunner som ikke alltid er klare, viser en del av individer svært lave eller umålbare hudledningsnivåer og / eller hudledningsresponser, som er fremhevet i figur 4. Det er derfor viktig å registrere en tilstrekkelig utvalgsstørrelse for å tolerere tap, eller fravær, av data. Spesielt for implementeringen av denne protokollen, bør det også nevnes at hendelsesmarkører for tiden legges inn manuelt under den psykofysiologiske datafangsten. Selv om dette er en begrensning, er det ikke uvanlig i sykehussystemer at en ikke-sykehusadministrert datamaskin, i dette tilfellet datamaskinen som driver VR-miljøet, ikke kan kobles til det krypterte sykehusinformasjonsteknologinettverket. Dette betyr at det ikke er mulig å få datamaskinen som kjører VR-miljøet til å sende signaler(f.eks. gjennom en TTL-puls) til den psykofysiologiske datafangstdatamaskinen som er på sykehusnettverket. Selv om det er mindre elegant, er en løsning å ha to forskningsteammedlemmer til stede under hver VR-økt; en som styrer VR-administrasjonen og en som manuelt går inn i hendelsesmarkører til den psykofysiologiske sporingen, som det fremgår øverst i hver figur (se figur 1, figur 2, figur 3 og figur 4). Dette adresserer imidlertid ikke tilstedeværelsen av en liten tidsforskjell, mindre enn et halvt sekund, fra når VR-hendelser startes av VR-kontrolleren og går inn i hendelsesmarkøren av den andre personen. Fremtidige studier vil kanskje redusere dette slik at hendelsesmarkører automatisk kan registreres. Likevel anbefales det på det sterkeste at et annet forskningsteammedlem – forskjellig fra personen som driver VR-miljøet – som kan observere deltakeren gjennom økter. Det bør forventes at noen deltakere kan ha sterke følelsesmessige reaksjoner i løpet av studien eller oppleve cyber sykdomsrelaterte bivirkninger. Forskningsteamets evne til raskt å reagere på disse situasjonene sikrer best mulig omsorg.
Oppsummert bruker denne protokollen samtidig tDCS under VR for å utvide beboelsen til traumerelaterte scenarier. Den viktigste fordelen med denne tilnærmingen er bruken av en oppslukende traumerelatert kontekst og anvendelsen av en ikke-invasiv hjernestimuleringsteknikk under en klinisk relevant kognitiv prosess, i motsetning til å gjøre enten fortløpende. Mens protokollen beskrevet her bruker in-office-applikasjon i en veteranprøve med PTSD, kan denne tilnærmingen til samtidig ikke-invasiv hjernestimulering og virtuell virkelighet oversette til andre fryktbaserte og angstlidelser, samt hjemmeapplikasjoner av eksponeringsbaserte tilnærminger.
The authors have nothing to disclose.
Vi vil takke Sydney Brigido, Hannah Hallett, Emily Aiken, Victoria Larson, Margy Bowker, Christiana Faucher og Alexis Harle for deres dedikerte innsats på dette prosjektet. Dette verket ble støttet av en Merit Award (I01 RX002450) fra USA Institutt for veteransaker, rehabiliteringsforsknings- og utviklingstjeneste og Senter for nevrorestorering og nevroteknologi (N2864-C) ved Providence VA (VA Rehabilitation Research and Development Service). Synspunktene uttrykt i denne artikkelen er forfatternes og representerer ikke synspunktene til det amerikanske veterandepartementet eller USAs regjering. Vi takker alle deltakerne.
ECG data acquisition module | Biopac | Part #: ECG100C | ECG100C Electrocardiogram Amplifier records electrical activity generated by the heart to record ECG. |
ECG electrode patches | Biopac | Part #: EL503, EL503-10 | These pre-gelled disposable electrodes have a circular contact and are most suitable for short-term recordings, including surface EMG, ECG, EOG, etc |
ECG leads | Biopac | 2 x Part #: LEAD110 | These electrode leads are used with the EL500 series disposable snap electrodes. |
EDA/GSR acquisition module | Biopac | Part #: EDA100C | The EDA100C Electrodermal Activity Amplifier measures both the skin conductance level (SCL) and skin conductance response (SCR) as they vary with sweat gland (eccrine) activity due to stress, arousal or emotional excitement. |
EDA/GSR electrode patches | Biopac | Part #: EL507, EL507-10 | These disposable snap electrodes are designed for electrodermal activity studies and are pre-gelled with isotonic gel. The latex-free electrodes conform and adhere well to fingers/hands. Use with LEAD110A or SS57L unshielded electrode lead. |
EDA/GSR leads | Biopac | 2 x Part #: LEAD110, LEAD110A, LEAD110S-R, LEAD110S-W | These electrode leads are used with the EL500 series disposable snap electrodes. |
HD/tDCS-Explore Neurotargeting Software | Soterix Medical | Contact Soterix Medical | Software to assist in electrical field modeling and optimization of electrode montages for brain targeting. Free available options include ROAST and SIMNibs that run in Matlab. |
Psychophysiology (ECG & EDA/GSR) analysis software | Biopac | Part #: ACK100W, ACK100M | Biopac AcqKnowledge software data acquisition and analysis software allows for waveform analysis and instantly view, measure, analyze, and transform data. |
Psychophysiology measuring equipment for ECG and EDA/GSR | Biopac | Part #: MP160WSW, MP160WS | MP160 data acquisition system; needs connected EDA/GSR and ECG modules ordered separately, see next two entries. |
Randomization and data capture software | Redcap | https://www.project-redcap.org/ | REDCap software and consortium support are available at no charge to non-profit organizations that join the REDCap consortium. Joining requires submission of a standard, online license agreement. |
Saline – 0.9% NaCi | e.g Vitality Medical | e.g. #37-6280 | Regular saline can be purchased from different vendors. |
tDCS electrodes and sponges | Jali Medical (USA) | Contact Jali Medical | tDCS electrodes and sponges sold separately – contact vendor to order correct size (e.g. 5×5 cm) |
Transcranial direct current stimulator (tDCS) | Jali Medical (USA) | Contact Jali Medical | The neuroConn DC-STIMULATOR PLUS* is a single-channel programmable direct and alternating Current Stimulator. |
Virtual reality system | Virtually Better | Contact Virtually better | PTSD Suite from Virtually better "Bravemind" is an application for clinicians specializing in treating Posttraumatic Stress Disorder (PTSD). |