Миниатюрная свинья: модель крупного животного для исследований кохлеарных имплантов
Summary
Миниатюрные свиньи (мини-свиньи) являются идеальной моделью крупного животного для исследования кохлеарных имплантатов. Кохлеарная имплантационная хирургия у мини-свиней может быть использована для предоставления первоначальных доказательств безопасности и потенциальной производительности новых электродных массивов и хирургических подходов в живой системе, похожей на человека.
Abstract
Кохлеарные импланты (CI) являются наиболее эффективным методом лечения людей с тяжелой или глубокой сенсоневральной потерей слуха. Хотя КИ используются во всем мире, не существует стандартной модели для исследования электрофизиологии и гистопатологии у пациентов или животных моделей с КИ или для оценки новых моделей электродных массивов. Большая животная модель с характеристиками улитки, аналогичными характеристикам людей, может обеспечить исследовательскую и оценочную платформу для передовых и модифицированных массивов перед их использованием у людей.
С этой целью мы установили стандартные методы КИ с мини-свиньями Бама, чья анатомия внутреннего уха очень похожа на анатомию человека. Массивы, предназначенные для использования человеком, были имплантированы в улитку мини-свиньи через круглую оконную мембрану, и последовал хирургический подход, который был похож на тот, который использовался для реципиентов КН человека. За вставкой массива последовали измерения вызванного потенциала действия соединения (ECAP) для оценки функции слухового нерва. Это исследование описывает подготовку животного, хирургические этапы, введение массива и интраоперационные электрофизиологические измерения.
Результаты показали, что тот же КИ, используемый для людей, может быть легко имплантирован мини-свиньям с помощью стандартизированного хирургического подхода и дает аналогичные электрофизиологические результаты, измеренные у реципиентов КН человека. Мини-свиньи могут быть ценной животной моделью, чтобы предоставить первоначальные доказательства безопасности и потенциальной производительности новых электродных массивов и хирургических подходов, прежде чем применять их к людям.
Introduction
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 1 миллиарда человек подвержены риску потери слуха во всем мире, и, по оценкам, к 2050 году каждый четвертый человек будет страдать от потери слуха1. За последние 2 десятилетия КИ были наиболее эффективным вмешательством для людей с постоянной тяжелой и глубокой сенсоневральной потерей слуха (SNHL). CI преобразует физические сигналы звука в биоэлектрические сигналы, которые стимулируют спиральные ганглиозные нейроны (SGN), минуя волосковые клетки. Со временем показания к КИ были расширены, так что теперь они включают людей с остаточным слухом, односторонней потерей слуха и очень старых или молодых людей 2,3,4. Между тем, были разработаны полностью имплантируемые КИ и усовершенствованные массивы5. Однако не существует экономически целесообразной модели крупного животного для исследования электрофизиологии и гистопатологии внутреннего уха с КИ. Это отсутствие большой модели на животных ограничивает исследования, направленные на улучшение CI и получение понимания электрофизиологического воздействия CI на внутреннее ухо.
Несколько моделей грызунов на животных были применены в исследованиях CI, таких как мышь6, песчанка7, крыса8 и морская свинка9; однако характеристики морфологии и электрофизиологических реакций отличаются от характеристик у людей. Кохлеарные структуры животных моделей, традиционно используемых для исследований CI, таких как кошки, морские свинки и другие животные, сильно отличаются от структур кохлеарных структур человека10. Хотя вставка массива была проведена на кошках11 и кроликах12, из-за их меньших улиток, это было сделано с массивами, которые не были предназначены для использования у людей. Несколько моделей крупных животных также были изучены для КИ. Ягнята хорошо подходят в качестве тренировочной модели для атравматической кохлеарной имплантации, но меньший размер улитки делает невозможным введение полного массива13. Приматы могут быть наиболее подходящими животными для исследований CI из-за их анатомического сходства с людьми14,15; однако половая зрелость обезьян задерживается (4-5 лет), срок беременности составляет примерно до 165 дней, и каждая самка обычно производит только одно потомство в год16. Эти причины и дорогостоящая стоимость препятствуют широкому применению приматов в исследованиях КИ.
Напротив, свиньи достигают половой зрелости в 5-8 месяцев и имеют период беременности ~ 114 дней, что делает свиней более доступными для исследований CI в качестве модели крупного животного16. Мини-свиньи Bama (мини-свиньи) произошли от небольшого вида свиней в Китае в 1985 году, чей генетический фон хорошо изучен. Им присущи небольшие размеры, ранняя половая зрелость, быстрое размножение и простота управления17. Мини-свинья является идеальной моделью для отологии и аудиологии из-за ее сходства с людьми в морфологии и электрофизиологии18. Длина скалы тимпани у мини-свиньи Бама составляет 38,58 мм, что близко к длине 36 мм у людей10. Мини-свиная улитка имеет 3,5 оборота, что аналогично 2,5-3 оборотам, наблюдаемым у людей10. В дополнение к морфологии, электрофизиология мини-свиней Бама также очень похожа на электрофизиологию людей18. Поэтому в настоящем исследовании мы вставили массивы, предназначенные для использования человеком, в улитку мини-свиньи через мембрану круглого окна и следовали аналогичному хирургическому подходу, используемому у реципиентов КН человека. Для оценки процедуры были применены интраоперационные измерения ECAP. Процесс, который мы описываем здесь, может быть использован как для доклинических трансляционных исследований, связанных с КИ, так и в качестве платформы для обучения резидентов.
Protocol
Representative Results
Discussion
Около 15% населения мира имеют некоторую степень потери слуха, и более 5% имеют инвалидизирующую потерю слуха21. Предоставление КН является наиболее эффективным методом лечения как взрослых, так и педиатрических пациентов с тяжелой и глубокой сенсоневральной тугоухостью. Бу…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Это исследование финансировалось за счет грантов Национального фонда естественных наук Китая (No 81970890) и проекта стимулирования эффективности Чунцинского научно-исследовательского института (No 19540). Мы благодарим Анандхана Дханасинха и Чжи Шу из компании MED-EL за поддержку.
Materials
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
- World report on hearing. World Health Organization Available from: https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing (2021)
- Lee, S. Y., et al. Natural course of residual hearing preservation with a slim, modiolar cochlear implant electrode array. American Journal of Otolaryngology. 43 (2), 103382 (2022).
- Lorens, A., et al. Binaural advantages in using a cochlear implant for adults with profound unilateral hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 139 (2), 153-161 (2019).
- Lally, J. W., Adams, J. K., Wilkerson, B. J. The use of cochlear implantation in the elderly. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 27 (5), 387-391 (2019).
- Rhodes, R. M., Tsai Do, B. S. Future of implantable auditory devices. Otolaryngologic Clinics of North America. 52 (2), 363-378 (2019).
- Colesa, D. J., et al. Development of a chronically-implanted mouse model for studies of cochlear health and implant function. Hearing Research. 404, 108216 (2021).
- Toulemonde, P., et al. Evaluation of the efficacy of dexamethasone-eluting electrode array on the post-implant cochlear fibrotic reaction by three-dimensional immunofluorescence analysis in Mongolian gerbil cochlea. Journal of Clinic Medicine. 10 (15), 3315 (2021).
- King, J., Shehu, I., Roland, J. T., Svirsky, M. A., Froemke, R. C. A physiological and behavioral system for hearing restoration with cochlear implants. Journal of Neurophysiology. 116 (2), 844-858 (2016).
- Chen, M., Min, S., Zhang, C., Hu, X., Li, S. Using extracochlear multichannel electrical stimulation to relieve tinnitus and reverse tinnitus-related auditory-somatosensory plasticity in the cochlear nucleus. Neuromodulation. , (2021).
- Yi, H., et al. Miniature pigs: A large animal model of cochlear implantation. American Journal of Translational Research. 8 (12), 5494-5502 (2016).
- Vollmer, M., Beitel, R. E., Schreiner, C. E., Leake, P. A. Passive stimulation and behavioral training differentially transform temporal processing in the inferior colliculus and primary auditory cortex. Journal of Neurophysiology. 117 (1), 47-64 (2017).
- Sunwoo, W., Delgutte, B., Chung, Y. Chronic bilateral cochlear implant stimulation partially restores neural binaural sensitivity in neonatally-deaf rabbits. The Journal of Neuroscience. 41 (16), 3651-3664 (2021).
- Mantokoudis, G., et al. Lamb temporal bone as a surgical training model of round window cochlear implant electrode insertion. Otology & Neurotology. 37 (1), 52-56 (2016).
- de Abajo, J., et al. Effects of implantation and reimplantation of cochlear implant electrodes in an in vivo animal experimental model (Macaca fascicularis). Ear and Hearing. 38 (1), 57-68 (2017).
- Johnson, L. A., Della Santina, C. C., Wang, X. Temporal bone characterization and cochlear implant feasibility in the common marmoset (Callithrix jacchus). Hearing Research. 290 (1-2), 37-44 (2012).
- Yin, P., Li, S., Li, X. J., Yang, W. New pathogenic insights from large animal models of neurodegenerative diseases. Protein & Cell. , (2022).
- Yu, S. M., Wang, C. W., Zhao, D. M., Zhang, Q. C., Pei, D. Z. Raising and pathogen purification of Chinese experimental mini-pig. Laboratory Animal Science and Administration. 20, 44-46 (2003).
- Guo, W., et al. The morphology and electrophysiology of the cochlea of the miniature pig. The Anatomical Record. 298 (3), 494-500 (2015).
- Christov, F., et al. Electric compound action potentials (ECAPs) and impedances in an open and closed operative site during cochlear implantation. Cochlear Implants International. 20 (1), 23-30 (2019).
- Zhong, L. L., et al. Inner ear structure of miniature pigs measured by multi-planar reconstruction techniques. American Journal of Translational Research. 10 (3), 709-717 (2018).
- The Lancet. Hearing loss: An important global health concern. The Lancet. 387 (10036), 2351 (2016).
- Guo, R., et al. Cochlear implant-based electric-acoustic stimulation modulates neural stem cell-derived neural regeneration. Journal of Materials Chemistry B. 9 (37), 7793-7804 (2021).
- Gabrielpillai, J., Geissler, C., Stock, B., Stöver, T., Diensthuber, M. Growth hormone promotes neurite growth of spiral ganglion neurons. Neuroreport. 29 (8), 637-642 (2018).
- Li, H., et al. Guided growth of auditory neurons: Bioactive particles towards gapless neural – electrode interface. Biomaterials. 122, 1-9 (2017).
- Wille, I., et al. Development of neuronal guidance fibers for stimulating electrodes: Basic construction and delivery of a growth factor. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 10, 776890 (2022).
