Koşu Bandı Yorulma Testi: Mouse Yorgunluk gibi Davranış Basit, Yüksek verim Deneyi
Summary
Fatigue is a common, undertreated and frequently poorly-understood symptom in many diseases and disorders. New preclinical assays of fatigue may help to improve current understanding and future treatment of fatigue. To that end, the current protocol provides a novel means of measuring fatigue-like behavior in the mouse.
Abstract
Yorgunluk birçok hastalık ve bozukluklar önemli bir semptomdur ve birçok kişi için yaşam kalitesini düşürür. net patogenezi ve yeterince tüm hastalarda yorgunluk tedavisinde güncel müdahalelerin başarısızlık eksikliği yeni tedavi seçenekleri için bir ihtiyaç bırakır. Terapötik ihtiyacı ve gelecek vaat eden yeni tedaviler belirlemek yardımcı preklinik araştırma önemine rağmen, yorgunluk birkaç preklinik tahliller mevcuttur. Ayrıca, yorgunluk benzeri davranış, isteğe tekerlek döndürme değerlendirmek için kullanılan en yaygın ön klinik denemesi, yorgunluğu azaltmak ilaçlara duyarlı olabilir, farelerin bazı suşları ile kullanım için uygun değildir, ve nispeten düşük verime sahiptir. Geçerli protokol bir roman, yorgunluk gibi davranışlar, koşu bandı yorulma testi gönüllü olmayan klinik öncesi tahlil açıklar, insanlar ve halsizlik yorgunluk neden olduğu bilinen bir kemoterapi ilacı ile tedavi edilen farelerde yorgunluk benzeri davranış tespit etkinliği kanıt sağlar anima de benzeri davranışlarls. yorgunluk gibi davranış ve potansiyel müdahaleler böylece yeni tedavi seçeneklerinin hızlı keşif izin, daha kısa bir zaman dilimi içinde farelerin daha fazla sayıda değerlendirilebilir gibi bu deney, tekerlek çalıştıran yararlı bir alternatif olabilir.
Introduction
Yorgunluk belirgin yaşam kalitesini düşürebilir, insanların geniş bir yelpazede etkiler ve sık sık belirsiz veya bilinmeyen patogenezi vardır. Kansere bağlı yorgunluk (CRF), örneğin, tedavi gören kanser hastalarının çoğunluğu tarafından deneyimli ve kanser tedavisi tamamlanmış ve saptanabilir kanser 1 yokluğunda edildikten sonra uzun sürebilir. Ayrıca, yorgunluk, kronik yorgunluk sendromu, depresyon, diyabet ve fibromiyalji dahil olmak üzere pek çok başka hastalıklar ve bozukluklar, önemli bir belirti de. Neyse ki, yorgunluk yaşıyor bazı insanlara yardım yeteneğine sahip farmakolojik olmayan müdahaleler vardır (örneğin, egzersiz, bazı meme kanseri hastalarının 2,3 için CRF azaltabilir), ancak birçok kişi hala etkili tedavi yoksundur. Ayrıca, CRF için mevcut ilaç tedavileri, eğer hiç, etkili 4-7 geniş olduğu tespit edilmemiştir.
Terapötik ihtiyaç ve dru olmamasına rağmeng tedavi seçenekleri, yorgunluk preklinik tahliller özellikle hayvan modellerinde, yeni yorulma tedavileri eksiktir keşfi ve geliştirilmesine yardımcı olmak. Kemirgen çalışmaları için yorgunluk sadece preklinik tahlillerin biri fare ya da diğer kemirgenler çalışan bir tekerlek ve günlük çalışma faaliyeti kaydedilir ücretsiz erişim verildiği gönüllü tekerlek çalışan aktivite (VWRA) 9-15 vardır. Birçok çalışmada, VWRA deney grubundaki ölçülen fiziksel aktivitede azalma olarak (VWRA veya mevcut protokol ya) tanımlanan yorgunluk gibi davranışları ile yorgunluk gibi davranışların sadece ölçüsüdür. VWRA yorgunluk gibi davranış yararlı bir uzunlamasına ölçü sağlayabilir rağmen, nispeten düşük verimlilik tahlil kendilenmiş fare suşları 16 arasında önemli farklılıklar çalışan olduğunu ve davranış ve test performansında değişikliklere neden olabilir, hangi konuların ayrı ayrı muhafaza gerektirir 17-19. Bu ev kafes davranış izleme gibi diğer deneyler veAnaliz, aynı zamanda sürekli veri toplama sağlayabilir ve konular çiftler 20 içinde yer olması için bazı sistemler izin verebilir. Bu deneyler, tekerlek döndürme gibi aynı zamanda düşük hacimli olan, kullanıma sahiptir, ama yorgunluk benzeri davranış tespit için bir araç olarak daha az hassas olabilir ve bu.
VWRA aksine, fare koşu bandı testleri gönüllü faaliyet güvenmeyin ve daha yüksek verim sağlayan, kısa bir süre içinde tamamlanabilir. VWRA ile karşılaştırıldığında, bu testler, dış motivasyon kullanır. Özellikle, onlar çalıştırmak için son vermelidirler bir elektrik şoku ile fareler sağlamak için hareketli kemer arkasında bulunan bir elektrikli metal ızgara genellikle yoktur. Bu şok tablosuna ek olarak, fareler, prodding alay ya da bir el, fırça veya başka bir araç ile dokunarak ve onlara hava kısa ponponları yönlendirilmesi de dahil olmak üzere birçok diğer yöntemlerle vasıtasıyla koşu bandı üzerinde çalıştırmak için motive olabilir. Bunun yerine yorgunluk, fare bandı testi genellikle ölçmek için kullanılır aerobik ve / veya anaersinyal dizisi egzersiz kapasitesi 21-25. Fareler onlar daha elektrik şoku kaçan bir aracı olarak koşu bandı üzerinde çalıştırmaya devam etmek aciz veya isteksiz kadar çalıştırmak için motive olurlar. Fareler tüketilmesi için kriterleri karşılamadığı zaman Test sonra sona erer. Bu protokollerde, fareler gerçek fizyolojik tükenme ulaşmasını sağlamak için, yorgunluktan kriter genellikle şok ızgara üstünde döşeme beş sürekli saniye harcama ve tekrarlanan caydırıcı uyaranlara karşı çalışmaya devam başarısız olarak tanımlanır. Böylece, yorgunluk gibi davranış nedeniyle testi sonlandırmak için dış motivasyon ve kriter güçlü caydırıcı niteliği tipik koşu bandı testlerinde maskeli olabilir. İlginç bir şekilde, ve kemirgen koşu bandı kullanarak diğer çalışmaların tersine, yeni bir yayın fareler 26 sosyal stres etkilerinin incelenmesi bir parçası olarak kullanılan bir bandı yorulma testi, başka bir versiyonunu açıklamaktadır. Bu grup tarafından kullanılan yöntem belirgin cu değişse derrent protokolü (yani, bir tek şeritli koşu bandı istihdam ve testi sona erdirmek için kriter olarak elektrik çarpması 10 saniye gereklidir), yaptıkları çalışmada fare koşu bandı kullanarak hızlı, basit yorgunluk testi gelişmekte olan yararını ve çıkarı vurgulanıyor.
Yorgunluk tekerlek döndürme başka araçlar ve rutin davranışlarda değişikliklerle tespit olması muhtemeldir. CRF CRF 27 olmadan insanlardan daha EMG analizi ile belirlenen hastalar, kas yorgunluğu daha az miktarda bitkin hissediyorum. Buna ek olarak, daha az motivasyon not edilmiştir ve insan yorgunluk 28,29 ölçülmesi çok ölçekler ile ölçülür. Böylece, yorgunluk gibi davranış yararlı bir klinik öncesi tahlil fizyolojik özelliği dışında bir önlemin temelinde sağlıklı ve yorgun farelerin ayırt ve motivasyon olmamalıdır karanlık düşüşler olmalıdır. VWRA sınırlamaları ve diğer tahliller kaçınarak, mevcut yöntem wa Bu amaca ulaşmak içinFare koşu bandı testi uyarlayarak geliştirdiği s. Bu yöntem, koşu bandı üzerinde çalışan fareler yapmak için tek dış motivasyon olarak bir şok ızgara kullanır. Fareler hızla ızgara caydırıcı bir uyarıcı sağlar ve çalışırken hemen ondan biraz mesafe koşu bandı üzerinde yerleştirildiğinde ondan uzaklaşmaya ve devam edeceğini öğreniyoruz.
Fareler yorgunluk, onlar yerine ön sonuna doğru hız sürdürmenin koşu bandının arkasına doğru giderek daha fazla zaman harcamak. Bu nedenle, bu protokolde test tamamlanması için kriter belirlenmiş yorgunluk bölgesinde beş sürekli saniye harcama (yani, şok ızgara da dahil olmak üzere şok ızgara yaklaşık bir vücut uzunluğu arasında değişen ve koşu bandı arka). Bu eğitimden sonra birçok veya herhangi bir fiili şoklara almak için fareler gerektirmeden ızgara caydırıcı niteliği yararlanır. (Yukarıda tanımlandığı gibi) fareler test yerine yorgunluktan daha geçerli bir kriter kullanarak tamamlamak için izin vererek,Bu yöntem daha çok maksimal (veya yakın maksimal) fizyolojik yeteneği daha yorulma gibi davranışını ölçmek için koşu bandı kullanarak bir araç sağlar. Bu nedenle, bu yöntem, farelerde yorulma benzeri bir davranış basit, yüksek verimli bir tahlilin sağlayabilir ve yorgunluk gibi diğer davranış testlerine bağımsız veya tamamlayıcı bir önlem olarak da hizmet edebilir.
Protocol
Representative Results
Discussion
Geçerli protokol yorgunluk gibi davranışını ölçmek için bir fare koşu bandı için nasıl kullanılacağı açıklanır. Bu yöntem VWRA, yorgunluk gibi davranış ortak bir klinik öncesi tahlil üzerinde birçok avantajı vardır. VWRA fareler test aparatı ile etkileşim tercih gerektirir. Bunun bir sonucu olarak, farelerde bazı doğal ırklar nadir tekerlek 16 ile etkileşim ve aktivitede bir yorulma kaynaklı azalmayı tespit etmek zor ya da imkansız olabilir çok az çalıştırın. Buna kar?…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This research was supported by the Intramural Research Program of the NIH, The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), Grant 1Z01 DK011006. We wish to thank Michele Allen for providing technical assistance, Eleni Solomos for editorial assistance, and the NIH veterinary and animal care staff for providing care for the mice used in developing this method.
Materials
| Exer 3/6 Animal Treadmill | Columbus Instruments | 1050-RM Exer-3/6 | |
| Stopwatch | Daigger | EF24490M | |
| Wire brush | Fisher Scientific | 03-572-5 | |
| Compressed air | Dust-Off | FALDSXLPW | |
| Absorbent pads | Daigger | EF2175CX | |
| Butcher paper | Newell Paper Company | 4620510 | |
| Alcohol (70%) | Fisher Scientific | BP82011 |
Referenzen
- Hofman, M., Ryan, J. L., Figueroa-Moseley, C. D., Jean-Pierre, P., Morrow, G. R. Cancer-related fatigue: the scale of the problem. Oncologist. 12 Suppl 1, 4-10 (2007).
- Schwartz, A. L. Daily fatigue patterns and effect of exercise in women with breast cancer. Cancer Pract. 8 (1), 16-24 (2000).
- Schwartz, A. L., Mori, M., Gao, R., Nail, L. M., King, M. E. Exercise reduces daily fatigue in women with breast cancer receiving chemotherapy. Med. Sci. Sports Exerc. 33 (5), 718-723 (2001).
- Butler, J. M., et al. A phase III, double-blind, placebo-controlled prospective randomized clinical trial of d-threo-methylphenidate HCl in brain tumor patients receiving radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 69 (5), 1496-1501 (2007).
- Jean-Pierre, P., et al. A phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research base study. Cancer. 116 (14), 3513-3520 (2010).
- Mar Fan, H. G., et al. A randomised, placebo-controlled, double-blind trial of the effects of d-methylphenidate on fatigue and cognitive dysfunction in women undergoing adjuvant chemotherapy for breast cancer. Support. Care Cancer. 16 (6), 577-583 (2008).
- Moraska, A. R., et al. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of long-acting methylphenidate for cancer-related fatigue: North Central Cancer Treatment Group NCCTG-N05C7 trial. J. Clin. Oncol. 28 (23), 3673-3679 (2010).
- Schwartz, A. L., Thompson, J. A., Masood, N. Interferon-induced fatigue in patients with melanoma: a pilot study of exercise and methylphenidate. Oncol. Nurs. Forum. 29 (7), E85-E90 (2002).
- Coletti, D., et al. Substrains of inbred mice differ in their physical activity as a behavior. Sci. World J. , 237260 (2013).
- Mahoney, S. E., Davis, J. M., Murphy, E. A., McClellan, J. L., Gordon, B., Pena, M. M. Effects of 5-fluorouracil chemotherapy on fatigue: role of MCP-1. Brain Behav. Immun. 27 (1), 155-161 (2013).
- Moriya, J., Chen, R., Yamakawa, J., Sasaki, K., Ishigaki, Y., Takahashi, T. Resveratrol improves hippocampal atrophy in chronic fatigue mice by enhancing neurogenesis and inhibiting apoptosis of granular cells. Biol. Pharm. Bull. 34 (3), 354-359 (2011).
- Sheng, W. S., Hu, S., Lamkin, A., Peterson, P. K., Chao, C. C. Susceptibility to immunologically mediated fatigue in C57BL/6 versus Balb/c mice. Clin. Immunol. Immunopathol. 81 (2), 161-167 (1996).
- Weymann, K. B., Wood, L. J., Zhu, X., Marks, D. L. A role for orexin in cytotoxic chemotherapy-induced fatigue. Brain. Behav. Immun. 37, 84-94 (2014).
- Wood, L. J., Nail, L. M., Perrin, N. A., Elsea, C. R., Fischer, A., Druker, B. J. The cancer chemotherapy drug etoposide (VP-16) induces proinflammatory cytokine production and sickness behavior-like symptoms in a mouse model of cancer chemotherapy-related symptoms. Biol. Res. Nurs. 8 (2), 157-169 (2006).
- Zombeck, J. A., Fey, E. G., Lyng, G. D., Sonis, S. T. A clinically translatable mouse model for chemotherapy-related fatigue. Comp. Med. 63 (6), 491-497 (2013).
- Lightfoot, J. T., et al. Strain screen and haplotype association mapping of wheel running in inbred mouse strains. J. Appl. Physiol. 109 (3), 623-634 (2010).
- Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28 (4), 540-558 (2003).
- Martin, A. L., Brown, R. E. The lonely mouse: verification of a separation-induced model of depression in female mice. Behav. Brain Res. 207 (1), 196-207 (2010).
- Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: assessment of behavioral consequences. Genes Brain Behav. 4 (4), 240-252 (2005).
- Salem, G. H., et al. SCORHE: a novel and practical approach to video monitoring of laboratory mice housed in vivarium cage racks. Behav. Res. Methods. 47 (1), 235-250 (2015).
- Courtney, S. M., Massett, M. P. Identification of exercise capacity QTL using association mapping in inbred mice. Physiol. Genomics. 44 (19), 948-955 (2012).
- Jørgensen, S. B., et al. Effects of alpha-AMPK knockout on exercise-induced gene activation in mouse skeletal muscle. FASEB J. 19 (9), 1146-1148 (2005).
- Knab, A. M., Bowen, R. S., Moore-Harrison, T., Hamilton, A. T., Turner, M. J., Lightfoot, J. T. Repeatability of exercise behaviors in mice. Physiol. Behav. 98 (4), 433-440 (2009).
- Lightfoot, J. T., Turner, M. J., Debate, K. A., Kleeberger, S. R. Interstrain variation in murine aerobic capacity. Med. Sci. Sports Exerc. 33 (12), 2053-2057 (2001).
- Lightfoot, J. T., et al. Quantitative trait loci associated with maximal exercise endurance in mice. J. Appl. Physiol. 103 (1), 105-110 (2007).
- Azzinnari, D., et al. Mouse social stress induces increased fear conditioning, helplessness and fatigue to physical challenge together with markers of altered immune and dopamine function. Neuropharmacology. 85, 328-341 (2014).
- Kisiel-Sajewicz, K., et al. Myoelectrical manifestation of fatigue less prominent in patients with cancer related fatigue. PloS One. 8 (12), e83636 (2013).
- Smets, E. M. A., Garssen, B., Bonke, B., De Haes, J. C. J. M. The multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J. Psychosom. Res. 39 (3), 315-325 (1995).
- Vercoulen, J. H. M. M., Swanink, C. M. A., Fennis, J. F. M., Galama, J. M. D., van der Meer, J. W. M., Bleijenberg, G. Dimensional assessment of chronic fatigue syndrome. J. Psychosom. Res. 38 (5), 383-392 (1994).
- Tsujimoto, H., et al. Tolerability of adjuvant chemotherapy with S-1 after curative resection in patients with stage II/III gastric cancer. Oncol. Lett. 4 (5), 1135-1139 (2012).
