Ein Rattenmodell von Drucküberlastung induziert moderate Remodeling und systolische Dysfunktion im Gegensatz zu overt systolische Herzinsuffizienz

Antoine H. Chaanine; L.  Gabriel Navar; Patrice Delafontaine

doi:10.3791/60954

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Methodenartikel

Ein Rattenmodell von Drucküberlastung induziert moderate Remodeling und systolische Dysfunktion im Gegensatz zu overt systolische Herzinsuffizienz

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DOI:

10.3791/60954

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30. April 2020

Antoine H. Chaanine¹ , L. Gabriel Navar² , Patrice Delafontaine¹^,²^,³

¹Department of Medicine/Heart and Vascular Institute, Tulane University, ²Department of Physiology, Tulane University, ³Department of Pharmacology, Tulane University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Wir beschreiben die Erstellung eines Rattenmodells von drucküberlastinduzierter moderater Umgestaltung und frühsystolischer Dysfunktion, bei der Signaltransduktionswege aktiviert werden, die an der Einleitung des Umbauprozesses beteiligt sind. Dieses Tiermodell wird bei der Identifizierung molekularer Ziele für die Anwendung von frühtherapeutischen Anti-Remodeling-Strategien für Herzinsuffizienz helfen.

Zusammenfassung

Als Reaktion auf eine Verletzung wie Myokardinfarkt, verlängerte Hypertonie oder ein kardiotoxisches Mittel passt sich das Herz zunächst durch die Aktivierung von Signaltransduktionswegen an, um kurzfristig dem Herzmyozytenverlust und der Zunahme von Wandstress entgegenzuwirken. Eine längere Aktivierung dieser Bahnen wird jedoch nachteilig, was zur Einleitung und Ausbreitung des Herzumbaus führt, was zu Veränderungen der linksventrikulären Geometrie und zu einer Zunahme der linksventrikulären Volumina führt; phänotyp bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (HF). Hier beschreiben wir die Erstellung eines Rattenmodells von Drucküberlastung induzierte moderate Remodellierung und frühe systolische Dysfunktion (MOD) durch aufsteigende Aortenbanding (AAB) über einen Gefäßclip mit einem innenfläche von 2 mm². Die Operation wird in 200 g Sprague-Dawley Ratten durchgeführt. Der MOD HF-Phänotyp entwickelt sich 8-12 Wochen nach AAB und wird durch Echokardiographie nichtinvasiv charakterisiert. Frühere Arbeiten schlagen die Aktivierung von Signaltransduktionswegen und veränderter Genexpression und posttranslationalen Modifikationen von Proteinen im MOD HF-Phänotyp vor, die diejenigen imitieren, die im humanen systolischen HF gesehen werden; daher ist der MOD HF Phänotyp ein geeignetes Modell für die translationale Forschung, um potenzielle therapeutische Anti-Remodeling-Ziele in HF zu identifizieren und zu testen. Die Vorteile des MOD HF Phänotyps gegenüber dem unüben systolischen HF-Phänotyp besteht darin, dass er die Identifizierung molekularer Ziele ermöglicht, die am frühen Umbauprozess beteiligt sind, und die frühe Anwendung therapeutischer Interventionen. Die Einschränkung des MOD HF Phänotyps ist, dass er das Spektrum der Krankheiten, die zu systolischen HF beim Menschen führen, möglicherweise nicht imitiert. Darüber hinaus ist es ein anspruchsvoller Phänotyp zu schaffen, da die AAB-Operation mit hoher Mortalität und Ausfallraten verbunden ist, wobei nur 20% der operierten Ratten den gewünschten HF-Phänotyp entwickeln.

Einleitung

Herzinsuffizienz (HF) ist eine weit verbreitete Krankheit und ist mit hoher Morbidität und Mortalität^{verbunden 1}. Nagetier-Druck-Überlast-Modelle (PO) von HF, die durch aufsteigende oder transversale Aortenbanding hergestellt werden, werden häufig verwendet, um molekulare Mechanismen zu erforschen, die zu HF führen, und um potenzielle neuartige therapeutische Ziele in HF zu testen. Sie imitieren auch Veränderungen, die bei humanem HF sekundär zu längerer systemischer Hypertonie oder schwerer Aortenstenose beobachtet wurden. Nach PO nimmt die linke ventrikuläre (LV) Wand allmählich an Dicke zu, ein Prozess, der als konzentrische LV-Hypertrophie ....