El desarrollo de Neuroimagen fenotipos del modo de red por defecto en el TEPT: Integrando el estado de reposo, la memoria de trabajo, y la conectividad estructural

Summary

This protocol describes the complementary neuroimaging techniques of resting state structural connectivity, task-induced deactivation, and structural connectivity analyses to examine the default network in post-traumatic stress disorder. The use of synergistic methods could potentially lead to improved diagnostics and assessments of severity, outcome, and other relevant clinical factors.

Abstract

Técnicas de neuroimagen estructural y funcional complementarios utilizados para examinar el modo de red por defecto (DMN) podrían potencialmente mejorar la evaluación de la gravedad de la enfermedad psiquiátrica y dar validez añadido al proceso de diagnóstico clínico. Investigaciones recientes de neuroimagen sugieren que los procesos DMN pueden interrumpirse en varias enfermedades psiquiátricas relacionadas con el estrés, como el trastorno de estrés postraumático (TEPT).

Aunque las funciones DMN específicos permanecen bajo investigación, se piensa en general a participar en la introspección y la auto-procesamiento. En las personas sanas que exhibe mayor actividad durante los períodos de descanso, con menos actividad, observada como la desactivación, durante las tareas cognitivas, como por ejemplo, la memoria de trabajo. Esta red está formada por la corteza medial prefrontal, la corteza cingulada posterior / precuneus, cortezas parietal lateral y medial regiones temporales.

Imaginación funcional y estructural múltipleSe han desarrollado enfoques ng para estudiar la DMN. Estos tienen un potencial sin precedentes para fomentar la comprensión de la función y disfunción de esta red. Enfoques funcionales, tales como la evaluación de reposo conectividad estado y la desactivación inducida tarea-, tienen un excelente potencial para identificar neurocognitivo específica y neuroaffective (funcionales) marcadores de diagnóstico y puede indicar la gravedad de la enfermedad y el pronóstico con mayor precisión o especificidad. Enfoques estructurales, tales como la evaluación de la morfometría y la conectividad, pueden proporcionar marcadores únicos de resultados etiología y largo plazo. Combinados métodos, funcionales y estructurales proporcionan fuertes enfoques multimodales, complementarios y sinérgicos para desarrollar fenotipos de imágenes basado en DMN válidos en condiciones psiquiátricas relacionadas con el estrés. Este protocolo tiene como objetivo integrar estos métodos para investigar la estructura y función DMN en el TEPT, relacionando los hallazgos con la gravedad de la enfermedad y los factores clínicos relevantes.

Introduction

Neuroimagen representa una herramienta con un potencial sin precedentes para examinar la validez de diagnóstico, la severidad de la enfermedad, los pronósticos y la respuesta al tratamiento en neuropsiquiatría. Una amplia gama de técnicas de neuroimagen complementarios es ahora disponible para caracterizar la estructura y la función de los sistemas de clave del cerebro, y para ayudar en la identificación de fenotipos de neuroimagen en poblaciones psiquiátricas. De estos sistemas, el modo de red por defecto (DMN) ha recibido una gran atención en la literatura cognitiva y la neurociencia clínica en la última década.

La DMN es una denominada "red de estado de reposo" que incluye la corteza prefrontal medial (MPFC) como el nodo principal anterior, cíngulo posterior corteza / precuneus (PCC) como el nodo posterior principio, junto con las cortezas parietal inferior-laterales y regiones temporales mediales. Ellos característica clave de esta red es que exhibe su mayor actividad durante los períodos de descanso, WHIch se produce mientras los sujetos están despiertos y alertas, pero no participan en una tarea específica; esta actividad estado de reposo se acuñó el "Modo predeterminado" de la función cerebral ^1. Descansar la actividad estatal en el DMN es también altamente sincronizada, que se describe como descansando conectividad funcional estatal. La otra característica clave de la DMN es que demuestra disminución de la actividad durante los períodos de aumento de las demandas cognitivas externos, que se observa como la desactivación inducida tarea durante la neuroimagen funcional paradigmas ^2,3. La hipótesis es que se necesita el equilibrio entre el interior (es decir, el estado de reposo) y externa (es decir, la actividad relacionada con la tarea) exigencias para mantener el cerebro sano funcionamiento ^3-5.

Las siguientes secciones proporcionan una breve descripción de los tres métodos para el estudio de la conectividad funcional: DMN y desactivación tarea asociada, seguido de la conectividad estructural. Estos tres métodos son la descripciónribed formas complementarias para caracterizar esta red en muestras clínicas, como los pacientes con trastorno de estrés postraumático y trastornos psiquiátricos relacionados.

Descansar Estado DMN Conectividad Funcional

Descansando conectividad funcional estado ha convertido recientemente en un enfoque común utilizado para evaluar los patrones de la función cerebral de línea de base en la ausencia de demandas de la tarea. La conectividad funcional es un método analítico que cuantifica la coherencia, o el grado de sincronía en la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (negrita) en el tiempo, a través de diferentes regiones del cerebro. Un creciente cuerpo de literatura de investigación sugiere que los patrones típicos de conectividad DMN se pueden alterar en clínica y las poblaciones en riesgo, y en particular aquellos con una exposición previa al estrés o trauma significativo. El hallazgo más común ha sido la disminución de la conectividad funcional DMN reposo estado asociado con TEPT ^6. Esta conectividad disminuida puede VHAe aplicaciones clínicas directas, como disminución conectividad DMN pueden ser predictivos de los que se puede desarrollar trastorno de estrés postraumático después de un estresante aguda ^7. Conectividad funcional DMN disminuida puede ser interpretado de varias maneras, lo más común que refleja la falta de comunicación entre las regiones cerebrales cruciales involucrados en la auto-procesamiento, que pueden llevar a una incapacidad para reasignar los recursos internos de procesamiento DMN línea de base a las demandas externas. Esta interrupción de la red puede explicar los síntomas clínicos principales de trastornos psiquiátricos como trastorno de estrés postraumático y otros trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés ^8. Más investigación de la etiología de estos trastornos es un área importante para la investigación futura.

Desde una perspectiva más general, las ventajas de examen de la conectividad funcional de la DMN incluyen relativamente fácil aplicación y un patrón robusto de reposo conectividad funcional estado en los controles sanos que permite una comparación fiable ^9,10 </sarriba>. Por lo tanto, este método tiene el potencial de ser convertido en un biomarcador de neuroimagen fácilmente implementado y robusto de los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés que informa el funcionamiento del cerebro en ausencia de demandas de tareas específicas en individuos con trastorno de estrés postraumático y otros trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés.

Desactivaciones asociadas DMN-Tarea

El examen de la respuesta DMN durante la memoria de trabajo (WM) ofrece otro enfoque para investigar la función y disfunción de esta red más allá de reposo sincronía estado. Este enfoque, que refleja el método más común de imagen de resonancia magnética funcional (fMRI), proporciona información diferente acerca de la respuesta a las demandas de tareas que pueden tener importancia clínica ^11. Investigaciones anteriores han documentado que los participantes con TEPT demuestran funcionamiento deteriorado WM y un mayor grado de desactivaciones DMN durante las tareas de WM, quizás reflejando un mayor esfuerzo cognitivo ^12-15. Using WM como un desafío FMRI tiene varias ventajas. Por ejemplo, que se desenganche de forma fiable varias regiones clave DMN, de reposo a un estado activo. Más relevante para el TEPT y otros trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés, WM tareas se desenganchan de forma fiable el MPFC, el principal nodo de DMN anterior que está involucrado en vías críticas dysregulated en el TEPT. Ha sido bien establecido que el MPFC modula ascendente actividad de la amígdala, y probablemente desempeña un papel crucial en el condicionamiento del miedo ^16. Las evaluaciones de la actividad MPFC también puede ser un indicador útil en el futuro la atención clínica. Por ejemplo, en un estudio previo de los agentes de policía traumatizados, la psicoterapia de exposición aumentó la actividad MPFC y la disminución de la actividad de la amígdala durante la recuperación de la memoria traumática. Estos cambios de neuroimagen se asociaron con los síntomas TEPT disminuyeron ^17. Esta instancia de desactivaciones mpfc inducidas-WM es sólo un ejemplo de cómo las métricas de neuroimagen se pueden aplicar a las poblaciones clínicas, y la exploración adicionalde otros componentes de DMN es probable que sea un área fructífera de investigación futura.

En este protocolo, se utiliza la tarea n-back de la memoria de trabajo verbal. La tarea n-back se utiliza ampliamente en la investigación FMRI, y proporciona un encendido seguro de la activación ejecutivo y regiones de desactivación de red de modo predeterminado ^18,19. Esta tarea incluye tres componentes, una tarea carta vigilancia 0-back, la tarea 2-back de la memoria de trabajo y de descanso de línea de base para la comparación. Durante la tarea de vigilancia 0-back, los participantes respondieron "sí" cuando apareció un objetivo predeterminado consonante ("H" o "h") y "no" por otras consonantes con un cuadro de respuesta de dos botones, mientras que en el interior del escáner. Seis bloques de control 0-back de 9 consonantes se presentan durante esta tarea. Durante la 2-back, una serie de consonantes se presentan visualmente en 500 ms cada una, con un intervalo inter de 2.500 ms. Los participantes hacen un "sí" o "no"respuesta, después de presentados cada consonante, para indicar si se trata de la misma o diferente de la consonante presentó dos previamente en una serie (por ejemplo., w, N, R, N, R, Q, R, Q, N, W, etc. , con las respuestas correctas se indican en negrita). Durante la 2-back, seis series de 45 segundos de 15 consonantes se presentan. Para realizar correctamente el participante debe mantener un conjunto cognitivo exigiendo que incluye buffering constante fonológica (es decir. La celebración de las consonantes en la memoria a corto plazo), ensayo subvocal fonológica (es decir. Repitiendo consonantes sin articular en voz alta), y la coordinación ejecutiva. En ambos 0 – y los bloques de 2-back, la tasa de presentación es la misma, el 33% de los objetivos se presentan en lugares al azar, y la capitalización es aleatorio para fomentar la codificación verbal. Una línea de base descansando 30 segundos con un punto de fijación en forma de cruz se presenta antes de cada bloque 0-back; esta línea de base se utiliza para subsequcomparaciones rentes de actividad de tarea asociada en comparación con la línea de base durante los análisis de datos.

Tomados en conjunto, los datos existente sugiere que la caracterización de la actividad DMN tarea asociada durante una variedad de tareas puede desempeñar un papel importante en el uso clínico de análisis DMN funcional. Hay otras ventajas de utilizar WM como un reto FMRI en el estrés relacionado con trastornos psiquiátricos. Al igual que en reposo conectividad estado, hay un patrón claro de desactivaciones DMN durante WM en individuos sanos, lo que facilita las comparaciones con muestras clínicas. WM también es un trauma neutral, que puede evitar el desencadenamiento de los síntomas de TEPT clínicos durante la exploración. Por lo tanto, este método también tiene el potencial de ser convertido en un biomarcador de neuroimagen que refleja cómo el cerebro responde a las demandas externas en los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés.

DMN Estructural Conectividad

Mientras que la imagen funcional es capaz de describir el cambios en la conectividad cerebral o actividad asociada con la exposición al estrés, los enfoques funcionales no describen la etiología detrás de los cambios del cerebro observados. Métodos de imagen estructural, tales como imágenes de tensor de difusión (DTI), son capaces de medir y cuantificar la integridad de los tractos de sustancia blanca que conectan las regiones del cerebro. DTI es el enfoque de neuroimagen estructural más común y las medidas de integridad de la materia blanca en base al anisotrópico (es decir direccional) flujo de moléculas de agua a lo largo de los tractos de sustancia blanca, como los flujos de agua predominantemente a lo largo de los tractos de sustancia blanca (frente a través de ellos). Esta diferencia en el flujo direccional se expresa como la anisotropía fraccional (FA). Menores grados de FA se cree que reflejan los cambios microestructurales en tractos de sustancia blanca, que pueden ser manifestaciones de lesión neuronal a partir de una variedad de causas, incluyendo las consecuencias de la exposición al estrés ^4. Desde una perspectiva de red, la actividad cerebral coordinada (es decir, en reposo la actividad estatal o cooractividad relacionada con la tarea dinados) debe confiar en las conexiones estructurales. En el caso de los resultados de DMN anteriores, lesión estructural deteriora la comunicación entre los nodos de DMN, lo que lleva a la disminución de la conectividad funcional DMN. Del mismo modo, el aumento de los patrones de desactivación pueden reflejar el daño microestructural que requiere la contratación de mayores áreas de la corteza durante la respuesta a la tarea. Relevante para trastorno de estrés postraumático y la DMN, varios estudios han demostrado la disminución de la FA en el haz cíngulo ^20,21, que es el tracto materia blanca que conecta las principales estructuras límbicas del cerebro ^22. Es probable que las medidas más precisas que utilizan tractography (es decir, que traza directamente tractos de sustancia blanca en el nivel neuronal) podrán aclarar específicamente que las fibras de materia blanca están implicados en la interrupción de la red. Las ventajas de las imágenes DTI es que es relativamente fácil de adquirir ya que no existen tareas necesarias para llevar a cabo en el escáner.

En la foprotocolo llowing, los enfoques funcionales de reposo conectividad funcional del Estado y la cuantificación de las desactivaciones inducida tareas se combinan con un examen de la conectividad estructural utilizando DTI, con el fin de mapear la estructura y función DMN y relacionar estos hallazgos con la gravedad de la enfermedad y los factores clínicos relevantes en el TEPT . Hemos implementado anteriormente este enfoque en adultos sanos expuestos al trauma ^18,23 y se encontró que este protocolo proporciona un método convincente para caracterizar la DMN que se presta a la adaptación al estudio de TEPT y otros tipos de estrés relacionados con enfermedades psiquiátricas.

Protocol

Los participantes elegibles firmar consentimiento informado por escrito para participar en el proyecto de investigación. La investigación se lleva a cabo de conformidad con las directrices institucionales, nacionales e internacionales para el bienestar humano. 1. Screening participante y las entrevistas de diagnóstico Después de consentimiento informado, realizar entrevistas de diagnóstico para verificar el diagnóstico de trastorno de estrés postraumático y la gravedad de …

Representative Results

Los resultados representativos se basan en los datos recopilados utilizando el mismo enfoque de formación de imágenes en dos muestras diferentes de individuos con antecedentes de trauma infantil y el maltrato, pero sin TEPT 21,22. Los resultados de reposo conectividad funcional estado análisis revelaron un patrón espacial coherente con los principales nodos de la DMN (Figura 1) 1-3,8 incluyendo la MPFC, PCC, giro angular / lóbulo parietal inferior y regiones temporales medias….

Discussion

Los dos pasos más importantes para la implementación exitosa del protocolo de neuroimagen están capturando con precisión el estado de reposo y de trabajo los efectos de memoria.

Conceptualmente, la adquisición de imágenes de estado de reposo es sencillo. Puesto que no hay tarea que realizar, los experimentadores a menudo describen la actividad cerebral durante estas épocas como "descanso". Sin embargo, ya que este campo es relativamente nuevo en comparación con otras áreas…

Materials

Name of Material/ Equipment	Company	Catalog Number	Comments/Description
3T TIM TRIO	Siemens		3T MRI
MRI-compatible pulse oxymeter	Siemens	model # 07389567
Analysis of Functional Neuroimaging	NIH	http://afni.nimh.nih.gov/	Data analysis software package
Eprime	Psychology Software Tools, LLC	http://www.pstnet.com/eprime.cfm	Stimulus presentation software
Slicer	Brigham and Women's Hospital	http://www.slicer.org/	Probabilistic tractography software