mRNA Stabilitesi ve Gen Ekspresyonu

mRNA moleküllerinin yapısı ve stabilitesi, gen ekspresyonunu düzenler, çünkü mrRNA'lar genden proteine giden yolda önemli bir adımdır. Ökaryotlarda, mRNA'nın yarı ömrü birkaç dakikadan birkaç güne kadar değişir. mRNA stabilitesi büyüme ve gelişmede çok önemlidir. Farelerde tristetraprolin gibi stabilitesini düzenleyen proteinlerin yokluğu, kemik iliği aşırı büyümesi, iltihaplanma ve otoimmünite gibi sistemik sorunlara neden olabilir.

Cis-mRNA Stabilitesinde Rol Oynayan Elemanlar

Bir mRNA dizisi sadece proteinleri kodlamakla kalmaz, aynı zamanda tek başına veya trans etkili proteinlerin yardımıyla mRNA stabilitesini düzenleyen çeşitli Cis etkili bölgeleri de içerir. Bir mRNA'nın 5' ucu 7-metilguanilat (m⁷G) kapağına sahiptir ve 3' ucu, her ikisi de mRNA'yı eksonükleazlardan koruyan bir poli-A kuyruğuna sahiptir. 15-20 nükleotidden daha kısa bir poli-kuyruk, mRNA'nın dekapajına ve daha sonra bozulmasına neden olabilir; bu nedenle, poli-A kuyruğunun uzunluğu mRNA'nın stabilitesi için önemlidir. 5' ve 3' mRNA'nın çevrilmemiş bölgeleri (UTR), mRNA bozunması ve stabilitesinde rol oynayan proteinler için bağlanma bölgeleri olarak işlev gören çeşitli sekanslar içerir. 5' UTR, 5' m⁷G kapağının dekapajını veya çıkarılmasını teşvik eden proteinler için bağlayıcı bölgeler içerir. 3' bazı mRNA'larda UTR, özellikle yarılanma ömrü olanlar  daha az 30 dakika, taşır  çoklu “ auuua” tekrarlar, AU-zengin dizileri olarak bilinen. mRNA-destabilize edici proteinler bu AU-zengin dizilere bağlandığında, mRNA'nın hızlı deadenilasyonunu ve bozulmasını teşvik ederler. Öte yandan, mRNA stabilize edici proteinler mevcut olduğunda, AU bakımından zengin dizilere bağlanmak için destabilize edici proteinlerle rekabet ederler ve mRNA'nın bozunma oranını azaltırlar. Diğer bazı mRNA'lar ayrıca endonükleazlar için spesifik tanıma dizileri taşırlar.

m-RNA Degradasyonunun Ana Yolları

mRNA bozulmasının en yaygın mekanizmaları, 3' uç poli-A kuyruğunun ve 5' m⁷G kapağının çıkarılmasını içerir. Deadenilasyon, adeninlerin poli-A kuyruğundan çıkarılması, mRNA'nın iki farklı mekanizma ile bozulmasına neden olabilir. İlk mekanizma, poli-kuyruğun 15-20 nükleotidden daha azına kısaltılmasını içerir, bu da mRNA ve bağlayıcı proteinleri arasındaki ilişkiyi dengesizleştirir.  Bu, 5' m⁷G kapağını dekapaj enzimlerine, DCP1 ve DCP2'ye maruz bırakır. Kesik ve korumasız 5' mRNA'nın sonu daha sonra 5' ila 3' eksonükleaz, XRN1 ile bozulabilir. Başka bir bozunma mekanizması, 3' poli-A kuyruğunun deadenilazlarla tamamen çıkarılmasını ve daha sonra korunmasız 3' ucunun 3' ila 5' yönündeki sitoplazmik eksozom kompleksi tarafından bozulmasını içerir. 5' ila 3' mRNA degradasyonu mayada önemli bir yoldur, 3' ila 5' mRNA degradasyonu memeli hücrelerinde önemli bir yoldur; bununla birlikte, mRNA aynı anda her iki mekanizma tarafından da bozulabilir. Bazı mRNA'larda, deadenilasyon bozulma için bir ön koşul değildir.  Bir mekanizma dekapaj içerir 5' son ardından 5' için 3' eksonükleaz XRN1 kullanılarak mRNA bozulması. Daha az gözlenen diğer bozunma yolu, endonükleazlar kullanılarak mRNA'nın iç bölünmesini içerir. Kırık mRNA'nın yeni ortaya çıkan korunmasız uçları, sırasıyla XRN1 ve eksozom kompleksi yardımıyla 5' ila 3' ve 3' ila 5' yönünde kolayca bozunabilir.