자폐증과 정신 분열증과 같은 일반적인 장애를 일으키는 데 노보 변이를 찾기위한 분자 유전 전략.
같은 자폐증과 정신 분열증과 같은 일반적인 장애에 대한 메커니즘로 드 노보 변이의 역할을 지원하는 증거가 여러 라인이있다. 첫째, 인간의 드 노보 변이 속도가 상대적으로 높은 새로운 돌연변이 인구의 높은 주파수에서 생성됩니다. 그러나, 드 노보 변이가 가장 흔한 질병에보고되지 않았습니다. 배아 단계 또는 감소 생식 적합성 이러한 파괴 장면을 보여 주죠로 표현형,에 대한 강한 부정적인 선택이 심각한 질병에 최고의 유전자에 돌연변이가 여러 가족에게 전염되지 않습니다, 따라서 결합 유전자 매핑 또는 협회에 의해 감지되지 않습니다 연구. monozygotic 쌍둥이에서 매우 높은 일치의 관찰과 dizygotic 쌍둥이 매우 낮은 일치도 강하게 가지 경우 상당한 분율이 새로운 돌연변이에서 발생할 수있는 가설을 지원합니다. 이러한은 자폐증과 정신 분열증과 같은 질환의 경우입니다. 둘째, 감소 생식 피트니스 1과 매우 가변 환경 요인에도 불구하고, 일부 질병의 발병률이 상대적으로 높고 일정한 속도로 세계적으로 유지됩니다. 이것은 전세계적으로 약 1 %의 발병률과 자폐증과 정신 분열증의 경우입니다. Mutational 부하가에 대한 선택 사이의 균형 또는 드 노보 돌연변이에 의해 해로운 돌연변이 및 생산에 대한 생각을하실 수 있습니다. 생식의 낮은 가격은 궁극적으로 감소 질병 유행 선도, 인구의 돌연변이 대립 유전자의 개수를 줄일 수 있어야 부정적인 선택 요소를 구성합니다. 이러한 선택적 압력은 다른 환경에서 서로 다른 강도의 경향이 있습니다. 그럼에도 불구하고, 이러한 심각한 정신 질환은 그들이에 대한 강한 부정적인 선택에도 불구하고 문화와 국가의 광범 세계 인구의 지속적인 비교적 높은 유행에서 유지되었습니다. 이것은 높은 새로운 돌연변이 비율이 있었다고하지 않는 한, 감소 생식 적합성과 질병의 예측 될지되지 않습니다. 마지막으로, 아버지의 나이의 영향 :이은 아버지 드 노보 변이에서 연령 관련 증가에서 발생할 수 증가 아버지의 나이와 질병의 증가 위험이 상당히 있습니다. 이것은 자폐증과 정신 분열증 세의 경우입니다. 돌연변이 속도의 남성 대 여성 비율은 아마도 남성의 나이가 세균 세포 분열의 높은 숫자로 인해 약 4-6:1 규모이다. 따라서, 하나는 드 노보 변이가 더 자주 남성, 특히 기존의 남성 4에서 온 것이라고 예측합니다. 유전자 연구가 지금까지와 같은 자폐증과 정신 분열증과 같은 단지 질환의 유전자에 predisposing 많은 유전자를 식별하는 데 실패, 왜 질병이 인간 게놈에서 유전자의 단순한 3%에 대한 확인되었습니다 이유는 새로운 변이의 높은 비율은 부분적으로 설명 있습니다 . 질병의 원인으로 드 노보 변이에 대한 식별 공부 부모와 영향을받는 과목을 포함하는 타겟 분자 접근을 필요로합니다. 질병의 유전 기초가 드 노보 변이에서 부분이 연결이 예에서 볼 수 있듯이 자폐증과 정신 분열증을 사용하여 그림 것입니다 확립 분자 접근을 초래할 수있다면 결정하기위한 과정입니다.
여기에 설명된 절차는 가능성이 결과, 부분, 드 노보 돌연변이에서,이 가설을 증명하기 위해 특정 흔한 질병을 파악하는 것을 목표로하고있다. 드 노보 변이 예를 유전 암 syndromes에 대한 질병의 숫자의 개발을위한 잘 구축 메커니즘 있지만, 제대로 흔한 질병으로 살펴왔다. 이것은이 DNA의 대량의 시퀀싱을 필요로 드 노보 변이의 식별에 관련된 기술적인 도전의 부분 결과에 최근 차세대 시퀀싱의 출현과 함께 비용 효과됩니다. 또한, 인간의 드 노보 변이 율은 매우 최근까지, 오직 예상했다. 단지 아주 최근에이 보고서를 직접 인간의 변이 속도를 결정했습니다. 이전 다음 측정하기 위해서는 이런 종류의 연구에 필요한 표본의 크기를 예측하고 관찰 드 노보 돌연변이 속도는 기본 속도보다 큰 경우에는 결정하기 힘들었다. 전체 게놈 대 후보 유전자를 시퀀싱? 보고된 질병 돌연변이의 대부분 missense / 넌센스 돌연변이 있으며, 우리의 심사 전략 알려진 돌연변이 중 68 % 이상 식별하는 것입니다 스플 라이스 사이트 돌연변이 (HGMD 웹 사이트에 따라)이되기 때문입니다. 아미노산 교체의 심각와 임상 표현형의 가능성 사이에 명확한 관계가 있습니다. 마찬가지로 보수적인 아미노산 치환에 비해 말도 변경보다 9.0 배 임상 7 제시 가능성이 높습니다. 따라서 이번에 시퀀싱 후보 유전자가 가장 비용 효과적인 전략이다.
설명 프로 시저의 성공은 세부 사항에서 설명한 두 예제, 자폐증과 정신 분열증을 사용하여 그림 몇 가지 중요한 단계에 따라 달라집니다. 이러한 선택하는 질병으로 피해야 할 많은 함정이있다 어떤 화면, DNA의 소스 효율적 드 노보 변이를 식별하는 방법에 대한 자세한 내용을 환자. 우리는 가장 효율적으로 이러한 자발적인 돌연변이의 결과 질병의 경우의 분율을 결정하는 방법을 제공합니다.
The authors have nothing to disclose.
우리는 (S2D) 프로젝트 '질병에 시냅스'우리 자금에 대한 혁신에 대한 캐나다 재단의 자금 출처 게놈 캐나다와 게놈 퀘벡, 그리고 Université 드 몬트리올뿐만 아니라 자금을 감사드립니다.