العصب تقييم الإثارة في العلاج الكيميائي الناجم عن العصبية

Summary

هذا الملخص يصف طريقة جديدة لتقييم تطور العصبية في المرضى الذين يتلقون العلاج الكيماوي. في حين تقتصر وسائل التقييم التقليدية في قدرتها على الكشف عن التغييرات في وقت مبكر في وظيفة العصب، وتقنيات استثارة العصب توفير التعرف المبكر على المرضى المعرضين للخطر من العصبية الشديدة والتبصر في الفيزيولوجيا المرضية.

Abstract

Chemotherapy-induced neurotoxicity is a serious consequence of cancer treatment, which occurs with some of the most commonly used chemotherapies^1,2. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy produces symptoms of numbness and paraesthesia in the limbs and may progress to difficulties with fine motor skills and walking, leading to functional impairment. In addition to producing troubling symptoms, chemotherapy-induced neuropathy may limit treatment success leading to dose reduction or early cessation of treatment. Neuropathic symptoms may persist long-term, leaving permanent nerve damage in patients with an otherwise good prognosis³. As chemotherapy is utilised more often as a preventative measure, and survival rates increase, the importance of long-lasting and significant neurotoxicity will increase.

There are no established neuroprotective or treatment options and a lack of sensitive assessment methods. Appropriate assessment of neurotoxicity will be critical as a prognostic factor and as suitable endpoints for future trials of neuroprotective agents. Current methods to assess the severity of chemotherapy-induced neuropathy utilise clinician-based grading scales which have been demonstrated to lack sensitivity to change and inter-observer objectivity⁴. Conventional nerve conduction studies provide information about compound action potential amplitude and conduction velocity, which are relatively non-specific measures and do not provide insight into ion channel function or resting membrane potential. Accordingly, prior studies have demonstrated that conventional nerve conduction studies are not sensitive to early change in chemotherapy-induced neurotoxicity^4-6. In comparison, nerve excitability studies utilize threshold tracking techniques which have been developed to enable assessment of ion channels, pumps and exchangers in vivo in large myelinated human axons^7-9.

Nerve excitability techniques have been established as a tool to examine the development and severity of chemotherapy-induced neurotoxicity^10-13. Comprising a number of excitability parameters, nerve excitability studies can be used to assess acute neurotoxicity arising immediately following infusion and the development of chronic, cumulative neurotoxicity. Nerve excitability techniques are feasible in the clinical setting, with each test requiring only 5 -10 minutes to complete. Nerve excitability equipment is readily commercially available, and a portable system has been devised so that patients can be tested in situ in the infusion centre setting. In addition, these techniques can be adapted for use in multiple chemotherapies.

In patients treated with the chemotherapy oxaliplatin, primarily utilised for colorectal cancer, nerve excitability techniques provide a method to identify patients at-risk for neurotoxicity prior to the onset of chronic neuropathy. Nerve excitability studies have revealed the development of an acute Na⁺ channelopathy in motor and sensory axons^10-13. Importantly, patients who demonstrated changes in excitability in early treatment were subsequently more likely to develop moderate to severe neurotoxicity¹¹. However, across treatment, striking longitudinal changes were identified only in sensory axons which were able to predict clinical neurological outcome in 80% of patients¹⁰. These changes demonstrated a different pattern to those seen acutely following oxaliplatin infusion, and most likely reflect the development of significant axonal damage and membrane potential change in sensory nerves which develops longitudinally during oxaliplatin treatment¹⁰. Significant abnormalities developed during early treatment, prior to any reduction in conventional measures of nerve function, suggesting that excitability parameters may provide a sensitive biomarker.

Protocol

1. تحضير المريض ويشار إلى المرضى من قسم علم الأورام الطبية لاستثارة العصب الأساس اختبار قبل بدء في العلاج الكيميائي. يجب أن تحدد مدى ملاءمة المريض لاختبار استثارة. ينبغي استبعاد المرضى إذا كان لديهم تاريخ طويل من خط الأساس أو أدلة العصبية من الأعصاب الطرفية، وتلقى أعصاب قبل العلاج الكيماوي أو وجود أي الاستطباب استثارة للاختبار. 2. إجراءات الإثارة محواري تقوم بروتوكولات استثارة الحسية والحركية في العصب المتوسط، وذلك باستخدام نصف الآلية QTracS نظام محوسب (معهد علم الأعصاب، كوين سكوير، والمملكة المتحدة)، وهي معزولة خطي ثنائي القطب ومشجعا على تيار مستمر (Digitimer، يلوين جاردن سيتي، المملكة المتحدة)، ومكبر للصوت ( الياقوت IIA، Medelec، المملكة المتحدة). إعداد سطح الجلد في المعصم والساعد مع هلام جلخ أو وسادة للحد من الجلدمقاومة، ثم طلب من القضاء على الكحول. إعداد الموقع تسجيل للتسجيلات، مع محرك كهربائي غير قطوب وضعت على بطن عضلة المبعدة لإبهام اليد القصيرة والبعيدة 4cm الإلكترود المرجعي لتسجيل مجمع السيارات إمكانات العمل (CMAPs). إعداد الموقع لتسجيل التسجيلات الحسية – باستخدام أقطاب عصابة وضعت في المفاصل بين السلامية القريبة والبعيدة لتسجيل وأقطاب المرجعية على التوالي، ليسجل إمكانات مركب عمل حسي (CSAPs). وضع لوحة الكهربائية الأرض المحايدة في راحة، مع جل موصل. وينبغي إزالة الضجيج الكهربائي في الإعداد تسجيل أكبر قدر ممكن، وذلك باستخدام هراء 50/60 هرتز الضوضاء مزيل (البحث العلمي الآلات، شمال فانكوفر، كندا). تحفيز العصب المتوسط ​​في الرسغ. وينبغي اختيار موقع التحفيز كموقع لأدنى حد، وذلك باستخدام قطب كهربائي ثنائي القطب repositionable وبعد ذلك غير فolarizable الكهربائي. يجب أن يوضع القطب القطب الموجب 10 سم القريبة من القطب خلال تحفيز العظام. رصد درجة الحرارة في موقع التحفيز في جميع أنحاء اختبار والتأكد من أن درجة الحرارة أكبر من 32 درجة مئوية. 3. بروتوكولات الإثارة محواري تسجيل منحنى حافز للاستجابة عن طريق زيادة الحوافز تدريجيا حتى تكون الاستجابة القصوى ولا زيادة ولا عند زادت كثافة التحفيز. تم تعيين السعة هدف لتتبع تلقائيا إلى عتبة 30٪ -40٪ من السعة القصوى، المقابلة لمنطقة من أشد منحدر على منحنى التحفيز والاستجابة. وفقا لطريقة بوستوك وآخرون، 1998، والتغيرات في العتبة الحالية اللازمة لتحقيق ويتم تتبع اتساع الهدف عبر الإنترنت. تسجيل المعلمات استثارة متعددة، بما في ذلك توترية كهربية عتبة (TE)، دورة الانتعاش (RC) والجاري عتبة (I / V) علاقةكما هو موضح في كيرنان وآخرون، 2000 وكيرنان وآخرون، 2001. ويتم تقييم عتبة توترية كهربية باستخدام التيارات دون العتبي 100ms الاستقطاب، مع استقطاب المجموعة الحالية إلى 40٪ ± من عتبة مراقبة (الشكل 1). التغيير في العتبة الحالية اللازمة للحفاظ على الهدف سعة استجابة بعد كل من دي وسجلت وفرط الاستقطاب. عتبة توترية كهربية يقدم تقييما للالمواصلة internodal وإمكانات غشاء، مع الاستجابات في الاتجاه hyperpolarizing في نهاية نبض الاستقطاب (90-100 MS) يرتبط بقوة مع غشاء المحتملة. ويتم تقييم دورة انتعاش باستخدام نموذج نبض الاقتران (الشكل 2)، مع وجود حافز تكييف فوق الأعظمي الأولي تليها على فترات مختلفة من التحفيز الاختبار (من 2.5 مللي ثانية إلى 200 مللي ثانية). في أعقاب التحفيز فوق الأعظمي، وهو أكثر صعوبة لتوليد استجابة لاحقة، ووصف 'حران'، الأمر الذي يعكس تعطيل ز من الجهدated نا + القنوات. بعد فترة المقاومة للحرارة، وهي فترة من تيسير المعروفة باسم superexcitability يحدث. ويتم تقييم الجاري عتبة علاقة باستخدام التيارات من استقطاب 200 مللي ثانية والتي تختلف في قوتها من +50٪ إلى -100٪ من عتبة. 4. تقييم المريض باستخدام هذه التقنيات، ويتم تقييم المرضى على حد سواء بشكل حاد، وطوليا عبر العلاج الكيماوي. لتقييم السمية العصبية الحادة، والمرضى العودة لمرحلة ما بعد العلاج الكيميائي تقييم في غضون 48 ساعة من تلقي العلاج. لدراسة السمية العصبية المزمنة، وتتم مقارنة التقييمات التي اتخذت قبل العلاج الكيميائي التسريب طوليا عبر دورات العلاج. وبالإضافة إلى اختبار استثارة محور عصبي، يجب استخدام المقاييس التقليدية الدرجات السريرية لتقييم العلاج الكيميائي الناجم عن العصبية، بما في ذلك المعهد الوطني للسرطان – معايير مشتركة لأحداث الضارة Subscale العصبي الحسي، ومجموع نقاط الاعتلال العصبي وباتient المبلغ عنها نتائج التقييم. 5. تحليل وتفسير لتحديد السمية العصبية الحادة، وتتم مقارنة نتائج العلاج قبل وبعد العلاج الكيميائي. لتقييم التنمية من التغييرات الطولي في وظيفة العصب، وتتم مقارنة النتائج عبر العلاج. المعايير الأساسية لتقييم وتشمل حران، superexcitability، مدى التغيير في عتبة عتبة توترية كهربية (hyperpolarizing 90-100 مللي ثانية)، بالإضافة إلى المعايير التقليدية مثل السعة القصوى والكمون. لتقييم التغيير الشامل في المعلمات عبر استثارة العلاج، ويتم احتساب النتيجة استثارة مركب. تتلخص من الأولي إلى العلاجات النهائية لإعطاء علامة الشاملة التغيير – التغيير في المعلمات الثلاث – superexcitability، حران، وعتبة توترية كهربية (hyperpolarizing 90-100 مللي ثانية). 6. ممثل النتائج أمثلة على النتائج في استثارة باتوتقدم ient تعامل مع اوكزالبلاتين. فورا بعد اوكزالبلاتين التسريب، والتغيرات الحادة في استثارة كل من الحسية والحركية تطوير، موحية للتطوير وظيفي channelopathy + نا 10 -13. ومع ذلك، تغير كبير في استثارة المعلمات متعددة تتطور تدريجيا عبر معالجة اوكزالبلاتين فقط في المحاور العصبية الحسية، مع المحاور العصبية الحركية تتأثر (الشكل 3)، والتي تعكس على نطاق واسع ضرر محور عصبي حسي وغشاء تغيير محتمل. هذا نمط يطابق التعبير السريري للأعراض العصبية في اوكزالبلاتين التي يسببها المزمنة. تغيرات في استثارة محاور عصبية حسية تسبق تخفيضات في السعة الذروة وفقا لتقييم استخدام التقنيات التقليدية التوصيل العصبي، وتشير إلى أن تقنيات استثارة محواري قد توفر أداة تقييم حساسة بالنسبة اوكزالبلاتين العصبية التي يسببها في وقت مبكر. الشكل 1. </stرونغ> عتبة توترية كهربية، والتي تصور الطول الموجي في استجابة لفترات طويلة دون العتبي الاستقطاب الحالي (100 مللي ثانية)، مع اتجاه hyperpolarizing المرسومة في الربع السفلي (الأزرق) واتجاه depolarizing المرسومة في الربع العلوي (الحمراء). أقل من التحفيز الموجي تطبيقها لتوليد استجابة توترية كهربية عتبة. الشكل 2. دورة الانتعاش من استثارة، مما يدل على تسلسل سمة من التغييرات استثارة بعد التوصيل دفعة، مع فترة من استثارة مخفضة (حران) تصل إلى 3 مللي بعد حافزا فوق الأعظمي، تليها فترة من استثارة زيادة (superexcitability) وتبلغ ذروتها في 5 -7 واستثارة مرض التصلب العصبي المتعدد في وقت لاحق خفضت (subexcitability). النموذج نبض إقران بروتوكول التحفيز هو أقحم. تينلدى عودتهم 3. التغييرات الإثارة في محاور عصبية حسية اوكزالبلاتين معاملة المرضى، مع تسجيلات الأساس هو مبين في التسجيلات أسود والمعالجة اللاحقة هو مبين في أبيض، وبعد 4-6 أشهر من العلاج اوكزالبلاتين. ويعتقد أن هذه التغييرات لتعكس ضرر محواري نطاق واسع وغشاء تغيير محتمل. ويظهر صورة لاستثارة مجموعة المتابعة في تحديد الأورام في اليسار. اضغط هنا لمشاهدتها بشكل اكبر .

Discussion

الناجم عن العلاج الكيماوي الاعتلال العصبي هو أحد الآثار الجانبية الخطيرة لعلاج السرطان، والتي قد تؤثر على مسار العلاج وطويلة الأمد عجز المريض. هناك عدم وجود تدابير تقييم حساسة وموضوعية لقياس تحديدا خلل الأعصاب لدى مرضى العلاج الكيميائي العلاج. وقد وفرت التنمية السريرية لتقنيات استثارة محواري معلومات مفيدة والتنبؤية لتقييم العلاج الكيميائي الناجم عن العصبية. من خلال توفير المعلومات حول وظيفة القناة الايونية، وإمكانات يستريح، ومحور عصبي وظيفة الغشاء، وهذه التقنيات تمكن التبصر في العمليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء الخلل في محواري مرضى السرطان للعلاج الكيماوي. وبالإضافة إلى ذلك، ثبت عمليا أن تقنيات استثارة محواري أن يكون ذلك ممكنا في وضع علم الأورام السريرية، ويمكن الانتهاء من اختبار واحد في 5-10 دقائق.

في اوكزالبلاتين المرضى الذين عولجوا، وتقنيات توفير استثارة محواريالعلامات البيولوجية الحساسة التي يمكن التعرف المبكر على المرضى المعرضين للخطر من العصبية الشديدة. بالمقارنة مع التقليدية دراسات التوصيل العصبي الذي يحدد اوكزالبلاتين الناجم عن تلف الأعصاب فقط بعد خسارة محواري حدث بالفعل، والدراسات استثارة محواري توفير علامات تنبئ عن ضعف العصب قبل فقدان محور عصبي. على هذا النحو، يمكن استخدام دراسات استثارة محواري لتقديم تقييم وظيفة العصب في التجارب السريرية لاستراتيجيات اعصاب محتمل، لتحديد فعالية بموضوعية اعصاب.

Materials

Equipment and Materials	Company
QTracS program	Digitimer, Institute of Neurology, Queen Square, UK
DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator	Digitimer
Sapphire IIA Amplifier	Medelec
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator	Quest Scientific Instruments
Non-polarizable electrodes	Unomedical
Electrosurgical neutral earth plate	Unomedical