Modelo de rata de ruptura de la barrera sangre-cerebro para permitir dirigida Therapeutics neurovascular
Summary
Hematoencefálica interrupción de la barrera ayuda a la entrega de ciertos medicamentos para el cerebro. Manitol entregado intraarterial células se contrae los vasos sanguíneos circundantes con el fin de perturbar físicamente la barrera.
Abstract
Células endoteliales con uniones estrechas a lo largo de la membrana basal y los pies de astrocitos finales rodean los vasos sanguíneos cerebrales para formar la barrera sangre-cerebro 1. La barrera selectivamente excluye moléculas de cruce entre la sangre y el cerebro en base a su tamaño y carga. Esta función puede impedir el suministro de agentes terapéuticos para trastornos neurológicos. Una serie de fármacos quimioterapéuticos, por ejemplo, no será efectiva cruzar la barrera sangre-cerebro para alcanzar las células tumorales 2. Por lo tanto, mejorar el suministro de fármacos a través de la barrera sangre-cerebro es un área de interés.
Los métodos más frecuentes para intensificar el suministro de fármacos al cerebro son la infusión directa cerebral y la barrera hematoencefálica interrupción 3. Directos garantías infusión intracerebral que las terapias de alcanzar el cerebro, sin embargo, este método tiene una capacidad limitada para dispersar el fármaco 4. Barrera hematoencefálica interrupción (BBBD) allos puntos bajos de medicamentos para fluir directamente desde el sistema circulatorio en el cerebro y así llegar más eficazmente células tumorales dispersas. Tres métodos de alteración de la barrera incluyen alteración de la barrera osmótica, alteración de la barrera farmacológico, y el ultrasonido focalizado con microburbujas. Rotura osmótica, iniciada por Neuwelt, utiliza una solución hipertónica de 25% de manitol que deshidrata las células de la barrera sangre-cerebro, causando que se encojan y alterar sus uniones estrechas. Alteración de la barrera también se puede lograr con compuestos farmacológicamente vasoactivas tales como histamina y bradiquinina 5 6. Este método, sin embargo, es selectiva principalmente para la barrera cerebro-tumor 7. Además, RMP-7, un análogo del péptido bradiquinina, se encontró que era inferior en comparación cabeza a cabeza con BBBD osmótico con 25% de manitol 8. Otro método, ultrasonido focalizado (FUS), en relación con microburbujas agentes de contraste de ultrasonidos, también se ha demostradopara abrir reversiblemente la barrera sangre-cerebro 9. En comparación con FUS, sin embargo, 25% de manitol tiene una larga historia de seguridad en pacientes humanos que hace que sea una herramienta probada para la investigación traslacional 10-12.
Con el fin de lograr BBBD, manitol deben ser entregados a una tasa alta directamente en la circulación arterial del cerebro. En los seres humanos, un catéter endovascular es guiado hasta el cerebro donde se puede flujo rápido, directo logrado. Este protocolo modelos BBBD humana tan estrechamente como sea posible. Después de un corte hacia abajo a la bifurcación de la arteria carótida común, se inserta un catéter retrógrado en el TCE y utilizados para entregar el manitol directamente en la arteria carótida interna (ICA) la circulación. Propofol y N 2 O anestesia se utilizan por su capacidad de maximizar la eficacia de la ruptura de la barrera 13. Si se ejecuta correctamente, este procedimiento tiene la capacidad de forma segura, eficaz y reversible abrir la barrera sangre-cerebro y mejorare la administración de fármacos que normalmente no llegan al cerebro 8,13,14.
Protocol
Representative Results
Discussion
Hay unos pocos medios para aumentar al máximo la eficacia de BBBD. Es importante minimizar el sangrado durante la fase de corte hacia abajo. La presión arterial y el ritmo cardíaco puede ser afectada por hemorragia significativa y estos factores se sabe que afectan el grado de BBBD 13. El sangrado puede ser reducido mediante el uso de suturas para ligar vasos importantes, tales como la tiroidea superior y las arterias occipital, que deben ser divididas. Además, la electrocauterización puede ser utilizado…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabajo fue apoyado por la Fundación JB Marshall.
Materials
| Material Name | Company | Catalogue number | Comment |
| Long Evans rat | Harlan Laboratories | 210-250 g, male | |
| PE 50 Tubing | Beckton-Dickinson | ||
| 18 gauge x 2.5″ IV catheter | Terumo | For ET tube | |
| 30″ IV extension sets | Abbott | ||
| 26 gauge veterinary IV catheter | Monoject | ||
| Evans blue dye | Sigma | E2129 | |
| Bipolar | Codman | ||
| Filter, 5 μm | Braun |
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