Identificación de los modelos de covarianza espaciales relacionados con la enfermedad utilizando los datos de neuroimagen
Summary
Técnicas multivariantes, incluyendo el análisis de componentes principales (PCA) se han utilizado para identificar los patrones de la firma de cambio regional en las imágenes funcionales del cerebro. Hemos desarrollado un algoritmo para identificar biomarcadores de red reproducibles para el diagnóstico de trastornos neurodegenerativos, la evaluación de la progresión de la enfermedad, y la evaluación objetiva de los efectos del tratamiento en poblaciones de pacientes.
Abstract
El modelo subperfil escala (SSM) 1-4 es un algoritmo multivariante PCA basado en que se determinan las principales fuentes de variación en el paciente y los datos de imagen del cerebro del grupo de control al tiempo que rechaza los componentes menores (Figura 1). Aplicado directamente a los datos de covarianza voxel por voxel de imágenes multimodalidad en estado estacionario, todo un conjunto de imágenes de grupo se puede reducir a unos patrones de covarianza linealmente independientes significativos y resultados sujetos correspondientes. Cada patrón, denomina un grupo subperfil invariante (SIG), es un componente principal ortogonal que representa una red distribuida espacialmente de las regiones del cerebro relacionadas entre sí funcionalmente. Grandes efectos globales escalares medios que pueden oscurecer pequeñas contribuciones específicas de la red se eliminan mediante la conversión logarítmica inherente y significan el centrado de los datos 2,5,6. Los sujetos expresan cada uno de estos patrones en un grado variable representada por una puntuación escalar simple que se puede correlacionar con Clin independientedescriptores cos o psicométrica 7,8. Mediante un análisis de regresión logística de las puntuaciones de objeto (es decir, los valores de expresión de patrones), los coeficientes lineales se pueden derivar de combinar múltiples componentes principales en los patrones de covarianza espaciales relacionados con la enfermedad individual, es decir, redes compuestas con una mejor discriminación de los pacientes de control sanos 5,6. La validación cruzada dentro del grupo de derivación se puede realizar utilizando técnicas de remuestreo bootstrap 9. Validación Forward se confirma fácilmente por evaluación directa puntuación de los patrones derivados de los posibles conjuntos de datos 10. Una vez validados, los patrones relacionados con la enfermedad se pueden utilizar para marcar los pacientes individuales con respecto a una muestra de referencia fija, a menudo el conjunto de sujetos sanos que se utilizó (con el grupo de enfermedad) en la derivación patrón original 11. Estos valores estandarizados pueden a su vez ser utilizados para ayudar en el diagnóstico diferencial de 12,13 y para evaluar la enfermedadprogresión y tratamiento de los efectos a nivel de red 7,14-16. Se presenta un ejemplo de la aplicación de esta metodología a los datos FDG PET de pacientes con enfermedad de Parkinson y los controles normales que utilizan nuestro software propio para derivar una covarianza patrón característico de biomarcadores de la enfermedad.
Introduction
Los trastornos neurodegenerativos se han estudiado ampliamente el uso de técnicas que localizar y cuantificar las anomalías del metabolismo del cerebro, así como métodos no inferenciales que estudian las interacciones regionales 17. Estrategias de análisis multivariados por datos tales como el análisis de componentes principales (PCA) 1,2,4,18 y análisis de componentes independientes (ICA) 19,20, así como las técnicas supervisadas tales como mínimos cuadrados parciales (PLS) 21 y las tendencias ordinales canónicas análisis de variables aleatorias (ORT / CVA) 22 puede revelar patrones característicos o "redes" de actividad interrelacionadas. Los fundamentos de los procedimientos multivariantes, en particular el modelo subperfil escala (SSM) 1,2,4-6,18 se han descrito anteriormente en JoVe 3. Este enfoque basado en PCA fue desarrollado originalmente para examinar las relaciones de covarianza funcionales anormales entre las regiones cerebrales en imágenes de volumen individuales en estado estacionario de flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo ACQpedirá otra en el estado de reposo de modalidades tales como PET y SPECT que exhiben altas características de señal-a-ruido. Patrones SSM enfermedades específicas son biomarcadores de imagen que reflejan las diferencias generales en la topografía regional en los pacientes en comparación con los sujetos normales 7,16 y puede reflejar un proceso de red única o la asimilación de varias funciones anormales complejos 23. Redes cerebrales patrón de covarianza metabólicos se asocian con los valores de expresión (puntuaciones de los sujetos) que pueden distinguir entre grupos de controles y la enfermedad y proporcionar medidas basadas en la red que se correlacionan con puntuaciones clínicas de gravedad de la enfermedad. Típicamente, puntuaciones de los sujetos para tales patrones aumentan con la progresión de la enfermedad e incluso pueden ser expresados antes de inicio de los síntomas 14,24. En efecto, los biomarcadores de la red relacionados con la enfermedad se han caracterizado para los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson 10 (PD), la enfermedad de Huntington 25 (HD), y la enfermedad de Alzheimer 8 </sup> (AD). Es importante destacar que, topografías metabólicos relacionados con la enfermedad también han sido identificados para los trastornos del movimiento parkinsonianos atípicos tales como la atrofia multisistémica (MSA) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP). Estos patrones se han utilizado en concierto para el diagnóstico diferencial de los individuos con síndrome clínicamente similares "semejanza" 12,13,26.
Por el contrario, los métodos univariados voxel basados fMRI típicos evaluar la significación de las diferencias entre pacientes y controles en racimos cerebrales aisladas. Más recientemente, se han desarrollado métodos para medir la conectividad funcional entre las regiones del cerebro diversamente definidos 27-29. Esta definición de la conectividad funcional se limita a los sujetos y la región interacciones específicas y se desvía desde el concepto original SSM / PCA que se refiere a la interconexión de la sección transversal de las regiones cerebrales de red distribuidos espacialmente intrínsecas 1,2,23,30. Para su beneficio, plataformas de MRI unvolver fácilmente instalado, ampliamente disponible, no invasivo y típicamente requieren tiempo de exploración más corto que las modalidades de imagen de radiotrazadores tradicionales tales como PET o SPECT, que resulta en un aumento de las metodologías potenciales descritos en la literatura reciente. Sin embargo, las señales de resonancia magnética funcional en función del tiempo resultantes proporcionan medidas indirectas de la actividad neuronal local de 31,32. Los algoritmos analíticos generalmente complejas empleadas han sido limitados por el gran tamaño de los conjuntos de datos, el ruido fisiológica inherente a las señales de resonancia magnética funcional, así como la alta variabilidad en la actividad cerebral que existe entre los sujetos y regiones 19,23. Aunque la información interesante con respecto a la organización del cerebro puede deducirse de las propiedades de "redes" fMRI, que no han sido lo suficientemente estable como para ser utilizado como biomarcadores de la enfermedad fiables. Por otra parte, las topografías de red resultantes no son necesariamente equivalentes a los identificados usando metodologías de imágenes funcionales establecidos, como SSM / PCA. Para the mayor parte, rigurosa validación cruzada de las topografías fMRI resultantes ha faltado con algunos ejemplos de aplicación hacia adelante con éxito de patrones derivados de datos de exploración de posibles casos individuales.
Una ventaja de análisis de covarianza PCA reside en su capacidad para identificar las fuentes más importantes de variación de los datos en los primeros pocos componentes principales, pero es ineficaz si los vectores propios prominentes representan los factores de ruido al azar en lugar de respuesta real de la red intrínseca. Al seleccionar sólo los primeros vectores propios y limitar a los que muestran diferencias significativas en las puntuaciones de control de los pacientes en comparación con lo normal, se reduce en gran medida la influencia de los elementos de ruido. Sin embargo, para el enfoque básico descrito aquí, estas medidas pueden no ser adecuadas para generar estimadores robustos en un conjunto de datos de resonancia magnética funcional típico con la excepción de las modalidades descritas a continuación.
Por lo tanto, debido a la relación directa estable de g regionallucosa metabolismo y la actividad sináptica de 33 años, esta metodología se ha aplicado principalmente en el análisis de datos de PET con FDG estado de reposo. Sin embargo, dado que el flujo sanguíneo cerebral (FSC) está estrechamente acoplado a la actividad metabólica en el estado de reposo 10,11,34, 35,36 SPECT y más recientemente arterial spin labeling (SNM) métodos de formación de imágenes de resonancia magnética de perfusión 37,38, se han utilizado para evaluar la actividad metabólica anormal en casos individuales. Dicho esto, la derivación de los patrones espaciales de covarianza fiables con fMRI estado de reposo (rsfMRI) es como antes no se observó sencilla 31,32. A pesar de ello, el análisis de SSM / PCA preliminar de los datos rsfMRI de los pacientes con EP y sujetos control ha revelado algunas homologías topográficas entre los patrones relacionados con la enfermedad identificados con las dos modalidades, PET y la amplitud de las fluctuaciones de baja frecuencia (ALFF) de BOLD fMRI 39,40 . Por último, observamos también que este enfoque se ha aplicado con éxito en voxel basada morphometría (VBM) datos de resonancia magnética estructurales 41,42, revelando los patrones espaciales de covarianza distintivos asociados con la pérdida de volumen relacionada con la edad y en otras comparaciones de VBM y los patrones de ASL en los mismos 43 sujetos. La relación entre el SSM / PCA topografías covarianza espacial y las redes cerebrales análogas identificadas utilizando diferentes enfoques analíticos y plataformas de formación de imágenes es un tema de investigación en curso.
Protocol
Representative Results
Discussion
El modelo de SSM / PCA presentó originalmente por Moeller et al. 4 ha evolucionado 1-3 en una técnica sencilla y robusta para el análisis de los datos de neuroimagen. Sin embargo, ha habido ambigüedad en la aplicación de esta metodología que hemos intentado aclarar aquí y en publicaciones anteriores 5-7,10. Algunas de estas cuestiones han sido abordadas en el texto, pero se volvió a hacer hincapié aquí debido a su importancia. Como se detalla en la Introducción, SSM /…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabajo fue financiado por el subsidio N º P50NS071675 (Morris K. Udall Center de Excelencia en Investigación de la Enfermedad de Parkinson en el Instituto Feinstein para la Investigación Médica) para DE, del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. El contenido es de exclusiva responsabilidad de sus autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares o de los Institutos Nacionales de Salud. El patrocinador no jugó un papel en el diseño del estudio, la recogida, análisis e interpretación de datos, redacción del informe o en la decisión de presentar el documento para su publicación.
Materials
| Name of Equipment | Company | Catalog Number | Comments |
| Image Acquisition | |||
| PET Scanner | GE Medical Systems | GE Advance | Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips |
| PC Workstations | Lenovo | Any | http://www.lenovo.com/us/en/ |
| Radiopharmaceuticals | |||
| [18F]-fluorodeoxyglucose | Feinstein Institute for Medical Research | Routine Production | Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ |
| Software | |||
| ScanVP | Feinstein Institute for Medical Research | Version 5.9.1, Version 6.2, To be released | www.feinsteinneuroscience.org |
| SPM | The UCL Institute of Neurology | spm99-spm8 | http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm |
| Windows | Microsoft | Any | |
| Matlab | Mathworks | Matlab Version 7.0, 7.3 | http://www.mathworks.com/ |
| JMP | SAS | Version 5 | http://www.jmp.com/ |
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