Inserimento di Flexible Neural Sonde Uso Rinforzi rigida collegata con Biodissolvable adesivo
Summary
Inserimento di sonde flessibili microelettrodi neurali è attivata collegando sonde di rinforzi rigidi con polietilene glicole (PEG). Un processo di assemblaggio unica assicura uniformità e l'attaccamento ripetibile. Dopo l'inserimento nel tessuto, il PEG dissolve e il rinforzo viene estratto. Un metodo di prova in vitro valuta la tecnica in gel di agarosio.
Abstract
Matrici di microelettrodi per i dispositivi di interfaccia neurali che sono fatti di polimero biocompatibile a film sottile sono tenuti ad avere esteso durata funzionale perché il materiale flessibile può minimizzare reazione avversa al tessuto causata da micromovimenti. Tuttavia, la loro flessibilità ne impedisce accuratamente inserito nel tessuto neurale. Questo articolo viene illustrato un metodo per collegare temporaneamente un microelettrodo sonda flessibile per un rinforzo rigido utilizzando biodissolvable polietilene glicole (PEG) per facilitare preciso, inserimento chirurgico della sonda. Un disegno unico permette rinforzo per la distribuzione uniforme della colla PEG lungo la lunghezza della sonda. Flip-chip bonding, uno strumento comune utilizzato negli imballaggi microelettronica, permette l'allineamento preciso e ripetibile e fissaggio della sonda al rinforzo. La sonda e rinforzi sono impiantati chirurgicamente insieme, poi il PEG è disciolta in modo che il rinforzo può essere estratto lasciando la sondaal suo posto. Infine, un metodo di prova in vitro viene utilizzato per valutare l'estrazione rinforzo in un modello gel di agarosio del tessuto cerebrale. Questo approccio dell'impianto è dimostrato particolarmente vantaggioso per le sonde più flessibili (> 3 mm). Esso fornisce anche un metodo fattibile per impiantare sonde flessibili su due lati. Ad oggi, la tecnica è stata utilizzata per ottenere varie vivo dati registrati dalla corteccia di ratto.
Introduction
Matrici di microelettrodi sono uno strumento essenziale nel campo delle neuroscienze, così come applicazioni cliniche emergenti come protesi. In particolare, penetrante sonde micro-elettrodi permettono di stimolazione e registrazione dell'attività neuronale attraverso lo stretto contatto con le cellule del cervello, midollo spinale e nervi periferici. Una sfida importante per le sonde neurali impiantate è la stabilità e la longevità delle funzioni di stimolazione e registrazione. Studi di modellistica e sperimentale dell'interazione tra le sonde di microelettrodi e tessuto neurale hanno suggerito che un meccanismo di degradazione è micro-lacerazione del tessuto nervoso a causa di leggero movimento relativo tra la sonda e il tessuto 1-3. Una soluzione consiste nel fabbricare sonde flessibili che hanno più strettamente le proprietà di rigidezza massa di tessuto neurale per minimizzare relativa micromovimenti. Come tale, polimeri biocompatibili film sottile come poliimmide e parylene sono stati adottati come substrati favorevoli per MICROELECdell'elettrodo indaga 4-8.
Un compromesso di sonde flessibili è che sono difficili da inserire nel tessuto neurale. I ricercatori hanno preso vari approcci per facilitare l'inserimento di sonde flessibili preservando le proprietà meccaniche desiderabili. Una classe di disegni modifica la geometria della sonda polimero per aumentare la rigidità in alcune sezioni o assi, pur mantenendo il rispetto in altre parti. Questo è stato realizzato incorporando nervature o strati di altre materie 9,10. Un altro approccio integra un canale 3-D nel disegno sonda polimero che viene riempito con materiale biodegradabile 11. Questa sonda può essere irrigidita temporaneamente, e dopo l'inserimento del materiale nelle dissolve canale e scaricata. Tuttavia, i metodi come questi che modificano permanentemente la geometria del dispositivo finale impiantato possono compromettere alcune delle caratteristiche desiderabili della sonda flessibile.
Un metodo che fa not alterare la geometria della sonda finale è di incapsulare il dispositivo polimero con materiale biodegradabile per irrigidire temporaneamente il dispositivo 12-14. Tuttavia, materiali tipici biodegradabili hanno ordini di Young di moduli di grandezza inferiore a quella del silicio e sarebbero quindi necessari spessore maggiore per ottenere la stessa rigidità. Adeguatamente rivestimento della sonda può provocare una punta più arrotondata o smussata, rendendo più difficile inserimento. Inoltre, poiché i rivestimenti solubili sono esposte, vi è il rischio di loro dissoluzione immediatamente, a contatto, o anche vicinanza, con il tessuto.
Un'altra classe di metodi utilizza sonde romanzo substrato materiali che riducono in rigidezza dopo essere stato impiantato nel tessuto. Tali materiali comprendono polimeri a memoria di forma 15 e un nanocomposito meccanicamente adattativo 16. Questi materiali sono in grado di diminuire in modulo elastico significativamente dopo l'inserimento, e possono causare sonde che più strettamente MatCh le proprietà meccaniche del tessuto neurale. Tuttavia, la gamma di rigidezza ottenibile è ancora limitata, in modo che non può essere in grado di fornire elevata rigidezza equivalente ai fili di silicio o di tungsteno. Pertanto, nel caso di sonde flessibili che sono molto lunghi (ad esempio> 3 mm) o che hanno estremamente bassa rigidità, potrebbe essere necessario prestare un modo di fissare temporaneamente un rinforzo più rigida.
Ancora un altro metodo promettente segnalato è per rivestire una navetta irrigidimento con una permanente auto-assemblaggio monostrato (SAM) per personalizzare l'interazione superficie tra la navetta e la sonda flessibile 17. Una volta asciutta, la sonda aderisce alla navetta rivestito elettrostaticamente. Dopo l'inserimento, acqua migra sulla superficie idrofila, separando la sonda dalla navetta in modo che la navetta può essere estratto. Estrazione Shuttle con cilindrata ridotta sonda è stata dimostrata (85 micron). Tuttavia, con sole interazioni elettrostatiche tenendo la sonda di tegli navetta, vi è un certo rischio di sonda scorrimento relativo alla navetta prima e durante l'inserimento.
Abbiamo sviluppato un metodo in cui la sonda flessibile è collegata a un rinforzo con un materiale adesivo biodissolvable temporaneo che tiene saldamente la sonda durante l'inserimento. Le sonde utilizzate erano fatte di poliimmide, che ha un modulo elastico dell'ordine di 2-4 GPa. Il rinforzo è stato fabbricato da silicio, con un modulo elastico di ~ 200 GPa. Se collegato, la rigidità del silicio domina, facilitando l'inserimento. Una volta inserita nel tessuto, il materiale adesivo si dissolve e il rinforzo viene estratto per ripristinare la sonda alla sua duttilità iniziale. Abbiamo scelto polietilenglicole (PEG) come il materiale adesivo biodissolvable. PEG è stato utilizzato in applicazioni impiantati quali sonde neurali, ingegneria tessutale, e la somministrazione di farmaci 11,18,19. Alcune prove ha suggerito che PEG può attenuare la risposta neuroinfiammatorie nel cervellotessuto 18,20. Rispetto ad altri materiali possibili, tra cui saccarosio, lattico-co-glicolico acido poli (PLGA), e l'alcool polivinilico (PVA), PEG ha un tempo di dissoluzione in fluidi biologici che è una portata tale per molti interventi implantari (dell'ordine di decine di minuti, a seconda del peso molecolare). Inoltre, è solido a temperatura ambiente e liquido a temperature comprese 50-65 ° C. Questa struttura rende particolarmente adatto per il nostro processo di assemblaggio di precisione. Inoltre, simile alla SAM descritto in 17, il PEG disciolto è idrofilo, facilitando l'estrazione del rinforzo. Questo approccio vantaggioso è attivata da un design rinforzo romanzo e metodico processo di assemblaggio che garantiscono una copertura adesiva uniforme e allineamento preciso e ripetibile. Oltre al processo di assemblaggio, presentiamo il metodo di applicazione del rinforzo rimovibile durante l'intervento chirurgico, come pure un procedimento in vitro per valutare l'estrazione della stiffener.
Il protocollo qui presentata si presuppone che l'utente possiede una sonda flessibile polimero microelettrodo. La parte del protocollo riguardante la fabbricazione del rinforzo e montaggio di questa sonda ad un rinforzo assume accesso a strumenti comuni presenti in una struttura microfabbricazione. Il protocollo relativo ai inserimento e l'estrazione sarebbe probabilmente essere effettuata in un laboratorio di neuroscienze-oriented.
Protocol
Representative Results
Discussion
Il metodo qui descritto fornisce un processo ben controllato per collegare le sonde polimero a film sottile di rinforzi separati con un adesivo biodissolvable. Inoltre ha presentato è la procedura chirurgica raccomandata per attuare queste stecche estraibili e una tecnica per convalidare la procedura in vitro per una data configurazione della sonda-rinforzo. Poiché il rinforzo può essere fatta arbitrariamente rigida, il metodo può facilitare l'inserimento di sonde relativamente lunghe (> 3 mm). Come …
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo lavoro è stato sostenuto da NIH NIDCD Y1-DC-8002-01. Questo lavoro è stato svolto sotto l'egida del Dipartimento dell'Energia degli Stati Uniti da Lawrence Livermore National Laboratory nell'ambito del contratto DE-AC52-07NA27344.
Materials
| Name of Reagent/Material | Company | Catalog Number | Comments |
| Polyethylene glycol, 10,000 g/mol | Sigma Aldrich | 309028 | |
| Agarose | Sigma Aldrich | A9539 | |
| Flexible Sub-micron Die Bonder | Finetech | Fineplacer lambda | |
| Micromanipulator | KOPF | 1760-61 | |
| Digital Microscope | Hirox | KH-7700 | |
| Dual Illumination Revolver Zoom Lens | Hirox | MXG-2500REZ | |
| Precision Motorized Actuator | Newport | LTA-HS | w/ CONEX-CC controller |
References
- Polikov, V., Tresco, P., Reichert, W. Response of brain tissue to chronically implanted neural electrodes. Journal of Neuroscience Methods. 148, 1-18 (2005).
- Lee, Y. T., Hitchcock, R. W., Bridge, M. J., Tresco, P. A. Chronic response of adult rat brain tissue to implants anchored to the skull. Biomaterials. 25 (12), 2229-2237 (2004).
- Subbaroyan, J., Martic, D. C., Kipke, D. R. A finite-element model of the mechanical effects of implantable microelectrodes in the cerebral cortex. Journal of Neural Engineering. 2, 103-113 (2005).
- Lacour Sun, Y., S, , et al. Assessment of the biocompatibility of photosensitive polyimide for implantable medical device use. Journal of Biomedical Materials Research A. 90 (3), 648-655 (2009).
- Kipke, D. R., Pellinen, D. S., Vetter, R. J. Advanced neural implants using thin-film polymers. IEEE International Symposium on Circuits and Systems. 4, 173-176 (2002).
- Mercanzini, A., Cheung, K., et al. Demonstration of cortical recording using novel flexible polymer neural probes. Sensors and Actuators A. 143, 90-96 (2008).
- Stieglitz, T. Flexible biomedical microdevices with double-sided electrode arrangements for neural applications. Sensor and Actuators A. 90, 203-211 (2001).
- Tooker, A., Tolosa, V., Shah, K. G., Sheth, H., Felix, S., Delima, T., Pannu, S. Polymer neural interface with dual-sided electrodes for neural stimulation and recording. Proceedings of the International Conference of the Engineering in Medicine and Biology Society. , 5999-6002 (2012).
- Egert, D., Peterson, R. L., Najafi, K. Parylene microprobes with engineered stiffness and shape for improved insertion. , (2011).
- Lee, K. -. K., He, J., et al. Polyimide-based intracortical neural implant with improved structural stiffness. Journal of Micromechanics and Microengineering. 14, 32-37 (2004).
- Takeuchi, S., Ziegler, D., et al. Parylene flexible neural probes integrated with microfluidic channels. Lab On A Chip. 5, 519-523 (2005).
- Singh, A., Zhu, H., He, J. Improving mechanical stiffness of coated benzocyclobutene (bcb) based neural implant. , 4298-4301 (2004).
- Lewitus, D., Smith, K. L., et al. Ultrafast resorbing polymers for use as carriers for cortical neural probes. Acta Biomaterialia. 7, 2483-2491 (2011).
- Gilgunn, P. J., Khilwani, R., et al. An ultra-compliant, scalable neural probe with molded biodissolvable delivery vehicle. , 56-59 (2012).
- Ware, T., Simon, D., et al. Fabrication of responsive, softening neural interfaces. Advanced Functional Materials. 22 (16), 3470-3479 (2012).
- Harris, J. P., Capadona, J. R., et al. Mechanically adaptive intracortical implants improve the proximity of neuronal cell bodies. Journal of Neural Engineering. 8, 1-13 (2011).
- Kozai, T. D. Y., Kipke, D. R. Insertion shuttle with carboxyl terminated self-assembled monolayer coatings for implanting flexible polymer neural probes in the brain. Journal of Neuroscience Methods. 184 (2), 199-205 (2009).
- Bjugstad, K. B., Lampe, D. S., Kern, D. S., Mahoney, M. Biocompatibility of poly(ethylene glycol)-based hydrogels in the brain: An analysis of the glial response across space and time. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 95 (1), 79-91 (2010).
- Greenwalk, R. B., Choe, Y. H., McGuire, J., Conover, C. D. Effective drug delivery by pegylated drug conjugates. Advanced Drug Delivery Reviews. 55 (2), 217-250 (2003).
- Sommakia, S. S., Rickus, J. L., Otto, K. J. Effects of adsorbed proteins and an antifouling agent on the impedance of silicon-based neural microelectrodes. , 7139-7142 (2009).
- Gage, G. J., Stoetzner, C. R., Richner, T., Brodnick, S. K., Williams, J. C., Kipke, D. R. Surgical Implantation of Chronic Neural Electrodes for Recording Single Unit Activity and Electrocorticographic Signals. J. Vis. Exp. (60), e3565 (2012).
- Chen, Z. -. J., Gillies, G. T., et al. A realistic brain tissue phantom for intraparenchymal infusion studies. Journal of Neurosurgery. 101 (2), 314-322 (2004).
- Felix, S., Shah, K. G., George, D., Tolosa, V., Tooker, A., Sheth, H., Delima, T., Pannu, S. Removable silicon insertion stiffeners for neural probes using polyethylene glycol as a biodissolvable adhesive. , 871-874 (2012).
