Амид Реакция сочетания для синтеза биспиридина основе лигандов и их комплексообразования платины как двухъядерные противораковые агенты
Summary
Этот протокол описывает использование амидного сочетани реакций изоникотиновой кислоты и диаминоалканов образовывать мостиковые лиганды, пригодные для использования в синтезе многоядерных комплексов платины, которые сочетают аспекты противоопухолевых препаратов BBR3464 и picoplatin.
Abstract
Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. Isonicotinic acid, or its derivatives, are coupled to variable length diaminoalkane chains under an inert atmosphere in anhydrous DMF or DMSO with the use of a weak base, triethylamine, and a coupling agent, 1-propylphosphonic anhydride. The products precipitate from solution upon formation or can be precipitated by the addition of water. If desired, the ligands can be further purified by recrystallization from hot water. Dinuclear platinum complex synthesis using the bispyridine ligands is done in hot water using transplatin. The most informative of the chemical characterization techniques to determine the structure and gross purity of both the bispyridine ligands and the final platinum complexes is 1H NMR with particular analysis of the aromatic region of the spectra (7-9 ppm). The platinum complexes have potential application as anticancer agents and the synthesis method can be modified to produce trinuclear and other multinuclear complexes with different hydrogen bonding functionality in the bridging ligand.
Introduction
Платина противоопухолевые препараты остаются одним из наиболее широко используемых семье агентов в лечении человеческого рака 1. Несмотря на успех, они ограничены в их применении тяжелыми дозолимитирующей побочных эффектов 2-4. Ограниченные дозы, которые могут быть введены пациентам также означает, что опухоли могут вырабатывать устойчивость 5. По существу, новые препараты продолжают разрабатываться для улучшения профиль побочных эффектов и преодолеть приобретенную устойчивость, как phenanthriplatin 6 и phosphaplatin 7.
В конце 1990-х, трехъядерный платиновый препарат был разработан, BBR3464 (схема 1) 8, то есть до 1000 х более токсичным в пробирке, чем ведущие платина наркотиков, цисплатин. BBR3464 также способен преодолевать приобретенной устойчивости в панели линий раковых клеток человека 9. К сожалению, повышение активности BBR3464 будет сопровождаться 50 – до 100 – раз более высокую токсичность, котораяограничивает его применение 10-12. Он также легко разрушается в организме, то есть немного препарата достигает ядра раковых интактные 9.
Picoplatin является мононуклеарных на основе платины препарат, который содержит 2-метил-пиридин-лиганд (схема 1) 13. Метильной группой этого препарата защищает его от нападения биологических нуклеофилами; в частности цистеин и метионин, содержащие пептиды / белки 14-16. Таким образом, препарат достаточно стабилен и имеет намного более высокую концентрацию, которая достигает ядра раковых сравнению как с BBR3464 и цисплатин 17. Его снижена реактивность также означает picoplatin имеет более высокую максимальную переносимую дозу по сравнению с BBR3464 и цисплатин 10,18,19.
Таким образом, этот проект призван объединить свойства BBR3464 и picoplatin производить новые препараты, которые в состоянии преодолеть приобретенную устойчивость, что отображения повышенной биологической стабильности и менее строгую боковую EFFECTS (например, рисунок 1). При этом, ряд двуядерных комплексов платины были подготовлены с биспиридина мостиковых лигандов 20. Лиганды выполнены с использованием амидного сочетани реакции с изоникотиновой кислоты или ее производных, таких как 2-метил-изоникотиновой кислоты, переменной длины диаминоалканов. Реакция одним моль-эквивалентом лигандов с двумя моль эквивалентов transplatin дает желаемые комплексы платины (схема 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
В этой работе биядерного комплексы платины были синтезированы в качестве потенциальных противоопухолевых агентов. При этом биспиридина мостиковых лигандов были синтезированы с помощью реакции связывания амида с использованием изоникотиновой кислоты и переменных диаминоалканов дл…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Materials
| D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
| DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
| 1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
| 1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
| 1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
| Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
| 1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
| Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
| Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
| N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
| Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
| Equipment | |||
| Magnetic stirring hotplate | |||
| Magnetic stirring bar | |||
| Round bottom or three neck flask | |||
| Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
| 5 mL hypodermic syringes | |||
| Hypodermic needles | |||
| Rubber party ballons | |||
| Rubber bands | |||
| A source of N2 gas | |||
| Rotary evaporator | |||
| Drying oven | |||
| NMR tubes | |||
| NMR spectrometer | |||
| 500 mL beakers | |||
| Glass or plastic pipettes |
References
- Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun, R. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials. Dalton Trans. 39, 8113-8127 (2010).
- Kiernan, M. C. The pain with platinum: oxaliplatin and neuropathy. Eur. J. Cancer. 43, 2631-2633 (2007).
- Markman, M., et al. Clinical features of hypersensitivity reactions to carboplatin. J Clin. Oncol. 17, 1141-1145 (1999).
- Ding, D., Allman, B. L., Salvi, R. Review: Ototoxic characteristics of platinum antitumor drugs. Anatomical Rec. 295, 1851-1867 (2012).
- Galluzzi, L., et al. Molecular mechanisms of cisplatin resistance. Oncogene. 31, 1869-1883 (2012).
- Park, G. Y., Wilson, J. J., Song, Y., Lippard, S. J. Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 11987-11992 (2012).
- Moghaddas, S., et al. next generation platinum antitumor agents: A paradigm shift in designing and defining molecular targets. Inorg. Chim. Acta. 393, 173-181 (2012).
- Farrell, N. P. Platinum formulations as anticancer drugs clinical and pre-clinical studies. Curr. Top. Med. Chem. 11, 2623-2631 (2011).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs. Coord. Chem. Rev. 241, 133-145 (2003).
- Gourley, C., et al. A phase I study of the trinuclear platinum compound, BBR3464, in combination with protracted venous infusional 5-fluorouracil in patients with advanced cancer. Cancer Chemoth. Pharmacol. 53, 95-101 (2004).
- Calvert, A. H., et al. Phase II clinical study of BBR3464, a novel, bifunctional platinum analogue, in patients with advanced ovarian cancer. Eur. J. Cancer. 37, (2001).
- Jodrell, D. I., et al. Phase II studies with BBR3464, a novel tri-nuclear platinum complex, in patients with gastric or gastro-oesophageal adenocarcinoma. Eur. J. Cancer. 40, 1872-1877 (2004).
- William, W. N., Glisson, B. S. Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 611-619 (2011).
- Raynaud, F., et al. cis-Amminedichloro(2-methylpyridine) Platinum(II) (AMD473), a novel sterically hindered platinum complex: In vivo activity, toxicology, and pharmacokinetics in mice. Clin. Cancer Res. 3, 2063-2074 (1997).
- Holford, J., et al. biochemical and pharmacological activity of the novel sterically hindered platinum co-ordination complex cis-[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473). Anti-Cancer Drug Des. 13, 1-18 (1998).
- Munk, V. P., et al. Investigations into the interactions between DNA and conformationally constrained pyridylamine platinum(II) analogues of AMD473. Inorg. Chem. 42, 3582-3590 (2003).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum drugs: A new paradigm in chemotherapy. Curr. Med. Chem. – Anti-Cancer Agents. 5, 267-279 (2005).
- Beale, P., et al. A phase I clinical and pharmacological study of cis-diamminedichloro(2-methylpyridine) platinumm II (AMD473). British journal of cancer. 88, 1128-1134 (2003).
- Sessa, C., et al. Clinical and pharmacological phase I study with accelerated titration design of a daily times five schedule of BBR3464, a novel cationic triplatinum complex. Ann. Oncol. 11, 977-983 (2000).
- Brown, S. D., et al. Combining aspects of the platinum anticancer drugs picoplatin and BBR3464 to synthesize a new family of sterically hindered dinuclear complexes; their synthesis, binding kinetics and cytotoxicity. Dalton Trans. 41, 11330-11339 (2012).
- Still, B. M., Anil Kumar, P. G., Aldrich-Wright, J. R., Price, W. S. 195Pt NMR – Theory and application. Chem. Soc. Rev. 36, 665-686 (2007).
- Wheate, N. J., Cullinane, C., Webster, L. K., Collins, J. G. Synthesis, cytotoxicity, cell uptake and DNA interstrand cross-linking of 4,4′-dipyrazolylmethane-linked multinuclear platinum anti-cancer complexes. Anti-Cancer Drug Des. 16, 91-98 (2001).
