Zunehmende Lungenarterie Pulsatile Flow verbessert hypoxische Lungenbluthochdruck in Ferkel
Summary
Pulmonary hypertension is associated with a significant reduction in pulmonary artery pulsatility, contractility and elasticity, contributing to an increase in pulmonary artery pressure and pulmonary resistance. Using a hypoxic piglet model, this study demonstrated that improving pulmonary artery plasticity using a newly developed pulsatile catheter improves hypoxic pulmonary hypertension.
Abstract
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine Krankheit, die distalen Lungenarterien (PA). Diese Arterien sind deformiert, was zu Rechtsherzversagen. Aktuelle Behandlungen sind begrenzt. Physiologisch ist pulsierenden Blutstrom nachteilig auf das Gefäßsystem. Als Reaktion auf die anhaltende pulsatile Stress, Gefäße frei Stickstoffmonoxid (NO), um Vasodilatation zum Selbstschutz zu induzieren. Basierend auf dieser Beobachtung wurde in dieser Studie entwickelt ein Protokoll zu beurteilen, ob eine künstliche Lungen pulsierenden Blutstrom könnte eine NO abhängige Abnahme des Lungenarteriendrucks zu induzieren. Eine Gruppe der Ferkel wurde 3 Wochen chronischer Hypoxie ausgesetzt und im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Ferkeln. Einmal in der Woche, unterzog die Ferkel Echokardiographie zur PAH Schwere zu beurteilen. Am Ende der Hypoxie Belichtung wurden die Ferkel auf eine pulsatile Protokoll unter Verwendung einer pulsierenden Katheter unterzogen. Nachdem sie betäubt und für die Operation vorbereitet, die Drosselvene Ferkels isoliert und das catheter wurde durch das rechte Atrium, den rechten Ventrikel und die Lungenarterie, unter Durchleuchtungskontrolle eingebracht. Lungenarteriendruck (PAP) wurde vor (T0) unmittelbar nach (T1) und 30 Minuten nach (T2) des Pulsprotokolls gemessen. Es wurde gezeigt, dass diese pulsatile Protokoll ist ein sicheres und effizientes Verfahren zur Induktion einer signifikanten Reduktion des mittleren PAP über eine NO-abhängigen Mechanismus. Diese Daten eröffnet neue Wege für die klinische Behandlung von PAH.
Introduction
Pulmonale arterielle Hypertonie ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Lungengefäßsystems. Einigkeit besteht in dem Gebiet, die ein Ungleichgewicht zwischen einer Erhöhung der Vasokonstriktoren (Endothelin, Serotonin) und eine Abnahme der Vasodilatatoren (NO, Prostazyklin) trägt zur Entwicklung der PAH. Im Laufe der Zeit entwickelt sich diese Pro-Eingrenzungs Phänotyp in einen Komplex pro-proliferative und anti-apoptotischen Phänotyp, die zur Entwicklung von vaskulären Läsionen 1.
Längerer Einwirkung von Vasokonstriktoren führt zu einer signifikanten und anhaltenden Erhöhung der [Ca 2+] i in Pulmonalarterie glatten Muskelzellen, wodurch die Aktivierung mehrerer Calcium-regulierten Transkriptionsfaktoren, wie NFAT 2-4, Förderung PASMC Proliferation und Resistenz gegen ein Apoptose Phänotyp 5. Dieser Phänotyp führt zur pulmonalen vaskulären Läsionen, was zu einer Zunahme sowohl der PA-Druck und Lungen resistance, was letztlich zu fatalen Rechtsherzinsuffizienz 6.
Derzeit gibt es keine Behandlung, die PAH kehrt obwohl es mehrere, die Lebensqualität der 7 Patienten zu verbessern. Unter diesen Behandlungen wurde die Wirksamkeit von inhaliertem NO-Behandlung wurde gezeigt, aber wegen seiner kurzen Halbwertszeit ist es schwierig, in der klinischen Praxis zu verwenden. Aus diesem Grund wurden mehrere stabile und dauerhafte Anwendungen bevorzugt worden, wie Prostacyclin-Analoga oder Endothelin-Rezeptor-Blocker 7. Um bessere Behandlungsmethoden zu entwickeln, ist es wichtig, zu verbessern und zu erweitern Wissen über die Pathophysiologie der PAH.
Pulsatilität ist ein bekannter Stimulus Aktivierung Scherbeanspruchung induzierte Vasodilatation, zum Schutz der nicht-elastische distale Arterie von Hochdruckströmungs Verletzungen 8,9. In einem Modell der PAH sekundäre aortopulmonale chirurgische Rangieren, Nour et al. Gezeigt, intrapulmonale Scher stress-vermittelte endotheliale Funktion Enhancement 10. Mehrere Studien haben gezeigt, dass NO, Prostacyclin und ET-1-Expression sind eng durch Änderungen pulsatile Strömung reguliert. In der Tat, ein moderater Anstieg der pulsatilen Fluss erhöht eNOS-Aktivität und Prostacyclin Ebenen, die beide in PAH reduziert. Pulsierenden Fluss Modulation wird wahrscheinlich in der Ätiologie der PAH in Verbindung gebracht und künstlich erhöht es ist eine attraktive und neuartige Weise der Erhöhung NO und Prostazyklin Produktion im Lungenkreislauf.
Die vorliegende Studie soll beurteilen die Auswirkungen einer 10 min pulsatilen Fluss mit einem neu entwickelten pulsierenden Katheter auf hämodynamische Messungen in einer pulmonalen Hypertonie (PH) Modell bei Ferkeln in denen Hypoxie induziert wurde. Es wurde vermutet, dass die Erhöhung Pulmonalarterie Pulsatilität induziert Vasorelaxation der Lungenarterien, wodurch Pulmonalarteriendrucks abnimmt.
Rechtsherz catheterization (RHC) ist eine kritische klinische Intervention für die Diagnose und Follow-up von PAH-Patienten. Tatsächlich ist es der sicherste Weg zur Diagnose von PAH und ermöglicht es Ärzten, vaskuläre Reaktivität 11,12 sowie Fortschreiten der Erkrankung zu beurteilen. In der Tat jeder PAH Patienten erfährt RHC mehrmals. In der vorliegenden Studie bei großen Tieren soll die Wirksamkeit und Sicherheit von pulsatilen Katheter bei der Beurteilung und Behandlung von PAH während einer regulären RHC Verfahren demonstrieren. Da pulsatile Katheter sind bereits verfügbar und RHC wird routinemäßig bei PAH-Patienten durchgeführt, diese Studie liefert alle erforderlich, um klinische Studien durchführen zu können schnell Informationen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Zum ersten Mal wurde gezeigt, dass Veränderungen der Lungen pulsatile Fluss kausal mit der Entwicklung von PAH der chronischen hypoxischen Exposition. Diese translationalen Ansatz belegt, dass die Induktion einer künstlichen Erhöhung der Lungen pulsatilen Fluss mit einem speziell Katheter verbessert Lungenhochdruck, wahrscheinlich durch die Erhöhung keine Generation.
Diese Erkenntnisse sind nicht nur originell, sie sind auch von großem therapeutischem Interesse, die zeigen, dass endogen…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors have nothing to disclose.
Materials
| Drugs for anesthesia | |||
| sodium thiopental, THIOPENTAL SODIUM | Abbott, France | 0000071-73-8 | powder 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX. |
| isoflurane, FORANE | Abbott, France | 05260-05 | glass bottle 250 ml 3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX. |
| midazolam, Hypnovel | Accord Healthcare | Vidal | injectable ampoules 1mg/ml 45 Rue du Faubourg de Roubaix 59000 Lille France |
| pramocaine,TRONOTHANE 1 % | Laboratoires LISAPHARM | Vidal | Gel appl locale T/30g 3, rue Scheffer. 75016 Paris. |
| morphine chlohydrate Lavoisier | CMD Lavoisier Laboratoires CHAIX et DU MARAIS | Vidal | injectable ampoules 7, rue Labie -75017 Paris – France |
| Acrylates Copolymer-Carbopol® Aqua SF-1 Polymer | Lubrizol | gel appl local Elysées La Défense 19 le Parvis 92073 Paris la défense |
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| Material | |||
| Ventilateur Harvard 683 | Harvard apparatus | Harvard apparatus | DRIM 75 rue des Anglais – 78700 Conflans Ste Honorine |
| Echographe Voluson E8 with a 3,5 MHz probe | General Electric | GEHealthcare | DRIM 75 rue des Anglais – 78700 Conflans Ste Honorine |
| Pulsatil Catheter | Cardio inovating system | Cardio innovative systems, 33 rue Vivienne, Paris, France 75002 | |
| NO breath Analyseur | Respur | Respur | 26 rue Felix Rouget 95490 Vaureal France |
References
- Malenfant, S., et al. Signal transduction in the development of pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 3 (2), 278-293 (2013).
- Paulin, R., et al. Signal transducers and activators of transcription-3/pim1 axis plays a critical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension. Circulation. 123 (11), 1205-1215 (2011).
- Courboulin, A., et al. Role for miR-204 in human pulmonary arterial hypertension. J Exp Med. 208 (3), 535-548 (2011).
- Bonnet, S., et al. The nuclear factor of activated T cells in pulmonary arterial hypertension can be therapeutically targeted. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (27), 11418-11423 (2007).
- Meloche, J., et al. Role for DNA damage signaling in pulmonary arterial hypertension. Circulation. 129 (7), 786-797 (2014).
- Humbert, M., et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 43 (12 Suppl S), 13S-24S (2014).
- Archer, S. L., Michelakis, E. D. An evidence-based approach to the management of pulmonary arterial hypertension. Curr Opin Cardiol. 21 (4), 385-392 (2006).
- Li, M., Scott, D. E., Shandas, R., Stenmark, K. R., Tan, W. High pulsatility flow induces adhesion molecule and cytokine mRNA expression in distal pulmonary artery endothelial cells. Ann Biomed Eng. 37 (6), 1082-1092 (2009).
- Li, M., Stenmark, K. R., Shandas, R., Tan, W. Effects of pathological flow on pulmonary artery endothelial production of vasoactive mediators and growth factors. J Vasc Res. 46 (6), 561-571 (2009).
- Nour, S., et al. Intrapulmonary shear stress enhancement: a new therapeutic approach in pulmonary arterial hypertension. Pediatr Cardiol. 33 (8), 1332-1342 (2012).
- Barst, R. J., et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 43 (12 Suppl S), 40S-47S (2004).
- Galie, N., et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 25 (24), 2243-2278 (2004).
- Naeije, R., Dewachter, L. Animal models of pulmonary arterial hypertension. Rev Mal Respir. 24 (4 pt 1), 481-496 (2007).
- Via, G., et al. International evidence-based recommendations for focused cardiac ultrasound. J Am Soc Echocardiogr. 27 (7), e681-e683 (2014).
- Folland, E. D., et al. Assessment of left ventricular ejection fraction and volumes by real-time, two-dimensional echocardiography. A comparison of cineangiographic and radionuclide techniques. Circulation. 60 (4), 760-766 (1979).
- Meloche, J., et al. Critical role for the advanced glycation end-products receptor in pulmonary arterial hypertension etiology. J Am Heart Assoc. 2 (1), e005157 (2013).
- Nour, S., et al. Intrapulmonary shear stress enhancement: a new therapeutic approach in acute myocardial ischemia. Int J Cardiol. 168, 4199-4208 (2013).
- Barrier, M., et al. Today’s and tomorrow’s imaging and circulating biomarkers for pulmonary arterial hypertension. Cell Mol Life Sci. 69 (17), 2805-2831 (2012).
- Budev, M. M., Arroliga, A. C., Jennings, C. A. Diagnosis and evaluation of pulmonary hypertension. Cleve Clin J Med. 70, S9-S17 (2003).
- Barst, R. J., Channick, R., Ivy, D., Goldstein, B. Clinical perspectives with long-term pulsed inhaled nitric oxide for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 2 (2), 139-147 (2012).
- Pepke-Zaba, J., Higenbottam, T. W., Dinh-Xuan, A. T., Stone, D., Wallwork, J. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet. 338 (8776), 1173-1174 (1991).
- Zapol, W. M., Rimar, S., Gillis, N., Marletta, M., Bosken, C. H. Nitric oxide and the lung. Am J Respir Crit Care Med. 149 (5), 1375-1380 (1994).
- Stenmark, K. R., Meyrick, B., Galie, N., Mooi, W. J., McMurtry, I. F. Animal models of pulmonary arterial hypertension: the hope for etiological discovery and pharmacological cure. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 297 (6), L1013-L1032 (2009).
- Torre-Amione, G., et al. Reversal of secondary pulmonary hypertension by axial and pulsatile mechanical circulatory support. J Heart Lung Transplant. 29 (2), 195-200 (2010).
