Тестирование эффективности фармакологических агентов в модели перикарда целевой доставки в Свиней
Summary
We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.
Abstract
На сегодняшний день многие фармакологические агенты, используемые для лечения или профилактики аритмий в тех случаях, на открытом сердце создают нежелательные системные побочные эффекты. Например, антиаритмические препараты вводят внутривенно может производить капли в системном давлении в уже нездорового сердца пациента. При проведении процедуры открытого сердца, хирурги часто либо создать небольшой порт или образовывать перикарда колыбель, чтобы создать подходящие поля для работы. Это дает доступ к возможности для целевой доставки фармакологической (антиаритмические или ишемического прекондиционирования агентов) непосредственно в ткани миокарда без нежелательных побочных эффектов.
Мы разработали свиней модель для тестирования фармакологических агентов для целевой доставки в перикардиальной жидкости. В то время как полностью под наркозом, каждое животное инструментальными с помощью катетера Свана-Ганца, а также левого и правого катетеров давления желудочек и времени размещения провода были помещены в правом предсердии придаток и праважелудочек. Медиальная стернотомия Затем был проведен и был создан перикарда колыбели доступа; погружение шагание свинца был помещен в ушке левого предсердия и биполярный шагание свинца был помещен в левый желудочек. Используя программатор и сердечную систему отображения, рефрактерный период атриовентрикулярного узла (AVN), определяли предсердий и желудочков. Кроме того, фибрилляция предсердий (ФП) индукция была произведена с использованием стимулятора и время травы в ФП наблюдалось. Эти измерения проводились до лечения, а также 30 и 60 мин после обработки перикарда. Дополнительные моменты времени были добавлены для отдельных исследований. Сердце затем cardiopleged и реанимирован в рабочем режиме четыре камеры. Измерения давления и функции регистрировали в течение 1 ч после реанимации. Эта модель стратегии лечения позволили нам наблюдать эффекты фармакологических агентов, которые могут уменьшить частоту сердечных аритмий и / или ишемического повреждения, во время и афтер операции на открытом сердце.
Introduction
В настоящее время в процедурах на открытом сердце, врачи используют антиаритмические и другие средства лечения системно. Тем не менее, это может быть проблематично для многих пациентов, особенно тех, кто уже клинически скомпрометированы. Например, внутривенное лечение может привести к системным перепадами артериального давления или дисфункции почек; Кроме того, они могут создавать анестезии вопросы управления и / или другие долгосрочные побочные эффекты.
Здесь мы создали модель для тестирования эффективности введения фармакологических агентов в перикардиальной пространство. Например, такой подход может быть использован для тестирования антиаритмические препараты, изучение соединений, которые могли бы увеличить сердечную функцию и / или содействие восстановлению миокарда после хирургических вмешательств. Там были наблюдаемые преимущества для целевой доставки лечения в перикардиальной пространство по сравнению с внутривенного введения: например, наша лаборатория показали , что локализованный поставка antiarритмические препараты, такие как метопролол, защищает от частоты аритмий при сведении к минимуму снижение артериального давления 1. Эта целевая стратегия доставки также обеспечивает возможность введения более высоких координационных концентрации при минимизации системных уровней. Например, высокие уровни внутривенно доставленных концентрации жирных кислот может привести к гемолизу, но экссудативный доставка сводит к минимуму эту проблему 2.
Это исследование парадигма состоит из трех основных целей , чтобы определить эффективность перикарда доставлены соединений: 1) в месте определения тугоплавких периодов предсердия узла желудочков, предсердий и желудочков, до начала лечения и 30 и 60 мин после обработки; 2) относительное на месте бремени АФ до лечения и 30 и 60 мин после обработки (дополнительные моменты времени часто добавлялись) 3) функциональный анализ сердца после того, как оно было реанимировать 3 вклЛУДИНГ гемодинамический мониторинг, частота сердечных сокращений, сердечный метаболизм (лактата и глюкозы), отбираемых из коронарного синуса, фракция выброса (EF%) и толщину стенки желудочков (см) контролировали каждые 10 мин после реанимации Эта модель стратегии лечения позволило нам наблюдать эффекты фармакологические средства, которые могут снизить частоту сердечных аритмий и / или ишемического повреждения, во время и после операции на открытом сердце или трансплантации.
Protocol
Representative Results
Discussion
Здесь мы продемонстрировали уникальный подход к проверке потенциальной эффективности целевых соединений доставленных в перикардиальной пространство. Это исследование парадигма может быть использована для проверки текущего рынка выпустили фармацевтические продукты или экспериме?…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.
Materials
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | Pacing Lead |
| C304 Deflectable Catheter | Medtronic | N/A | Steerable catheter for placing leads |
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | active fixation pacing leads |
| Grass S48 Stimulator | N/A | N/A | Electrical Stimulator |
| Premium 6500 Unipolar Pacing | N/A | Plunge pacing lead for LAA | |
| EnSite™ Cardiac Mapping | N/A | Electrophysiology mapping system | |
| CareLink Programer 2092 | Medtronic | N/A | programmer for pacing leads |
| GEM II ® pacemaker | Medtronic | N/A | pacemaker can |
| DLP ® Aortic Root Cannula | Medtronic | N/A | aortic root cannula for transplant |
| C-Arm Fluoroscopy | Ziehm | N/A | fluoroscopic imaging |
| Oscilliscope | Tektronix | N/A | |
| 11F Hemostasis introducer | SafeSheath | N/A | Hemostasis introducers |
| Swan-Ganz Catheter 8.0F | ICU Medical | N/A | thermal dilution catheter |
| Venogram balloon | Oscor | N/A | pressure monitoring |
| Ultraview SL | Spacelabs | N/A | EKG and blood pressure |
| s/5 Avance | General Electric | N/A | Anesthesia machine |
| Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead | Medtronic | N/A | temporary pacing lead |
| VIVID i | General Electric | 2D electrocardiography unit |
References
- Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
- Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
- Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
- Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
- Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
- Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
- Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
- Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
- Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
- Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
- Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).
