Testa Effektivitet av farmakologiska medel i en Perikardiell Target Delivery Model i svin
Summary
We have developed a swine model for the target delivery of pharmacological agents within the pericardial space/fluid. Using this approach, the relative benefits of administered agents on induced atrial fibrillation, relative refractory periods and/or ischemic protection can be investigated.
Abstract
Hittills många farmakologiska medel som används för att behandla eller förebygga arytmier i öppen hjärt fall skapar oönskade systemiska biverkningar. Till exempel kan antiarytmika administreras intravenöst producera droppar i systemtrycket i redan nedsatt hjärtpatient. När de utför öppen hjärtaprocedurer, kommer kirurger ofta antingen skapa en liten hamn eller bilda en perikardiell vagga för att skapa lämpliga områden för drift. Denna tillgång avkastningar möjligheter till mål farmakologisk leverans (antiarytmika eller ischemiska prekonditionerande medel) direkt till hjärtmuskelvävnaden utan oönskade biverkningar.
Vi har utvecklat en svinmodell för att testa farmakologiska medel för mål leverans inom perikardvätska. Medan helt bedövad, varje djur instrumenterad med en Swan-Ganz kateter samt vänster och höger kammare tryckkatetrar, och stimuleringsledningar placerades i höger förmak bihang och rättventrikel. En medial sternotomi utfördes därefter och en perikardiell tillgång vagga skapades; en dopp stimuleringsledning placerades i vänstra förmakets bihang och en bipolär stimuleringsledning placerades i den vänstra ventrikeln. Användning av en programmerare och ett hjärtkartläggningssystem, den refraktära perioden av atrioventrikulära noden (AVN), fram förmak och kammare bestämdes. Dessutom har förmaksflimmer (AF) induktion produceras med användning av en Grass-stimulator och tid i AF observerades. Dessa mätningar utfördes före behandling, liksom 30 min och 60 min efter perikardiell behandling. Ytterligare tidpunkter tillsattes för utvalda studier. Hjärtat därefter cardiopleged och reanimated i en fyra kammare arbetsläge. Tryckmätningar och funktion har noterats för en timme efter intensivvård. Denna behandlingsstrategi modell tillät oss att observera effekterna av farmakologiska medel som kan minska förekomsten av hjärtarytmier och / eller ischemisk skada, under och after öppen hjärtkirurgi.
Introduction
För närvarande i öppen hjärtaprocedurer, kliniker använder antiarytmika och andra behandlingsmedel systemiskt. Ändå kan detta vara problematiskt för många patienter, särskilt de som redan kliniskt äventyras. Till exempel kan intravenösa behandlingar resultera i systemiska droppar i blodtryck eller nedsatt njurfunktion; Vidare kan de skapa anestesiledningsfrågor och / eller andra biverkningar på lång sikt.
Här har vi skapat en modell för testning av effektiviteten av administrering av farmakologiska medel in i perikardiell utrymmet. Till exempel, kan utnyttjas detta tillvägagångssätt för att testa antiarytmika, studera föreningar som kan öka hjärtfunktion och / eller att främja återhämtning av myokardiet efter kirurgiska ingrepp. Det har observerats fördelar för mål leverans av behandlingar i hjärt utrymme kontra intravenös administrering: t.ex. visat vårt laboratorium som lokal leverans av antiarrytmiska läkemedel, såsom metoprolol, skyddar mot förekomsten av arytmier och samtidigt minimera sänkning av blodtrycket en. Detta mål leverans strategi ger också möjlighet för att administrera högre fokus koncentrationer samtidigt minimera systemiska nivåer. Till exempel kan höga nivåer av intravenöst levererade koncentrationer av fettsyror resulterar i hemolys, men perikardiell leverans minimerar denna oro 2.
Denna studie paradigm består av tre huvudmålen för att bestämma effekten av perikardvätska levererade föreningar: 1) in situ bestämning av refraktärperioder av förmakskammaroden, förmak och kammare, före behandling och 30 och 60 minuter efter behandling, 2) den relativa in situ AF börda före behandling och 30 och 60 min efter behandling (ytterligare tidpunkter var ofta tillsatt) 3) funktionell analys av hjärtat efter att den har reanimated 3 including hemodynamiska övervakning, hjärtfrekvens, metabolism (laktat och glukos) prov från koronarsinus, ejektionsfraktion (EF%) och kammarväggtjocklek (cm) kontrolleras varje 10 minuter efter återupplivning Denna behandlingsstrategi modell tillät oss att observera effekterna av farmakologiska medel som kan minska förekomsten av hjärtarytmier och / eller ischemisk skada, under och efter öppen hjärtkirurgi eller transplantation.
Protocol
Representative Results
Discussion
Här har vi visat en unik metod för att testa den potentiella effekten av mål-levererade föreningar i perikardiell utrymmet. Denna studie paradigm kan användas för att testa nuvarande marknaden släppt läkemedel eller experimentella föreningar, vilket ger direkta translationella ansökningar till olika kliniska inställningar. Inom denna behandlingsstrategi finns det två stora kliniska tillämpningar för att leverera läkemedel till hjärt utrymme: 1) öppen hjärt- eller minimalt invasiva hjärtkirurgiska ingr…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to give a big thanks to the Visible Heart Laboratory staff and students that have helped with this project: Nate Menninga, Lars Mattison and Megan Schmidt.
Materials
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | Pacing Lead |
| C304 Deflectable Catheter | Medtronic | N/A | Steerable catheter for placing leads |
| SelectSecure® 3830 lead | Medtronic | N/A | active fixation pacing leads |
| Grass S48 Stimulator | N/A | N/A | Electrical Stimulator |
| Premium 6500 Unipolar Pacing | N/A | Plunge pacing lead for LAA | |
| EnSite™ Cardiac Mapping | N/A | Electrophysiology mapping system | |
| CareLink Programer 2092 | Medtronic | N/A | programmer for pacing leads |
| GEM II ® pacemaker | Medtronic | N/A | pacemaker can |
| DLP ® Aortic Root Cannula | Medtronic | N/A | aortic root cannula for transplant |
| C-Arm Fluoroscopy | Ziehm | N/A | fluoroscopic imaging |
| Oscilliscope | Tektronix | N/A | |
| 11F Hemostasis introducer | SafeSheath | N/A | Hemostasis introducers |
| Swan-Ganz Catheter 8.0F | ICU Medical | N/A | thermal dilution catheter |
| Venogram balloon | Oscor | N/A | pressure monitoring |
| Ultraview SL | Spacelabs | N/A | EKG and blood pressure |
| s/5 Avance | General Electric | N/A | Anesthesia machine |
| Atrial 6492 – Unipolar Temporary Atrial Pacing Lead | Medtronic | N/A | temporary pacing lead |
| VIVID i | General Electric | 2D electrocardiography unit |
References
- Richardson, E. S., Rolfes, C., Woo, S. O., Elmquist, W. F., Benditt, D. G., Iaizzo, P. A. Cardiac Responses to the Intrapericardial Delivery of Metoprolol: Target Delivery Compared to Intravenous Administration. J. Cardiovasc. Translational Research. 5 (4), 535-540 (2012).
- Xiao, Y. F., Sigg, D. C., Ujhelyi, M. R., Wilhelm, J. J., Richardson, E. S., Iaizzo, P. A. Pericardial delivery of omega-3 fatty acid: a novel approach to reducing myocardial infarct sizes and arrhythmias. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (5), 2212-2218 (2008).
- Chinchoy, E., et al. Isolated four-chamber working swine heart model. Ann Thorac Surg. 70 (5), 1607-1614 (2000).
- Moreno, R., Waxman, S., Rowe, K., Verrier, R. L. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 36 (6), 722-727 (2000).
- Jansen, B. J., et al. Intrapericardial delivery enhances cardiac effects of sotalol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol. 44 (1), 50-56 (2004).
- Vereckei, A., Gorski, J. C., Ujhelyi, M., Mehra, R., Zipes, D. P. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovas Drugs Ther. 18 (4), 269-277 (2004).
- Kumar, K., Nguyen, K., Waxman, S., Nearing, B. D., Wellenius, G. A., Zhao, S. X., Verrier, R. L. Potent antifibrillatory effects of intrapericardial nitroglycerin in the ischemic porcine heart. J Am Coll Cardiol. 41 (10), 1831-1837 (2003).
- Fei, L., Baron, A. D., Henry, D. P., Zipes, D. P. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 96 (11), 4044-4049 (1997).
- Ayers, G. M., Rho, T. H., Ben-David, J., Besch, H. R., Zipes, D. P. Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 7 (8), 713-721 (1996).
- Darsinos, J. T., Karli, J. N., Samouilidou, E. C., Krumbholz, B., Pistevos, A. C., Levis, G. M. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int. J. Clin. Pharacol Ther. 37 (6), 301-306 (1999).
- Ujhelyi, M. R., Hadsall, K. Z., Euler, D. E., Mehra, R. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 13 (6), 605-611 (2002).
