एक माउस मॉडल में स्थापना और यूटीआई और CAUTI की विशेषता
Summary
The ability to model urinary tract infections (UTI) is crucial in order to be able to understand bacterial pathogenesis and spawn the development of novel therapeutics. This work’s goal is to demonstrate mouse models of experimental UTI and catheter associated UTI that recapitulate and predict findings seen in humans.
Abstract
मूत्र मार्ग में संक्रमण (यूटीआई) अत्यधिक प्रचलित रुग्णता का एक महत्वपूर्ण कारण हैं और एंटीबायोटिक दवाओं के साथ इलाज के लिए तेजी से प्रतिरोधी रहे हैं। महिलाओं के अधिकतर यूटीआई से पीड़ित हैं: सभी महिलाओं के 50% अपने जीवनकाल में एक यूटीआई होगा। इसके अतिरिक्त, एक प्रारंभिक यूटीआई जीवन, दर्द और बेचैनी, दैनिक गतिविधियों के विघटन की गुणवत्ता में गंभीर गिरावट के साथ कुछ पीड़ित लगातार पुनरावृत्ति के साथ एक पुनरावृत्ति भुगतना होगा जिनके पास इन महिलाओं में से 20-40%, स्वास्थ्य देखभाल की लागत में वृद्धि हुई है, और कुछ उपचार के विकल्प अन्य लंबे समय तक एंटीबायोटिक प्रोफिलैक्सिस से अधिक है। Uropathogenic Escherichia कोलाई (UPEC) यूटीआई का अधिग्रहण समुदाय के प्राथमिक प्रेरणा का एजेंट है। कैथेटर जुड़े यूटीआई (CAUTI) एक लाख सालाना अमेरिका में घटनाओं और नाटकीय स्वास्थ्य देखभाल की लागत के लिए लेखांकन सबसे आम अस्पताल का अधिग्रहण संक्रमण है। UPEC भी CAUTI का प्राथमिक कारण है, जबकि अन्य प्रेरणा का एजेंट उदर सहित वृद्धि हुई महत्व के हैंfaecalis। यहाँ हम इन मानव रोगों के नैदानिक विशेषताओं के कई पुनरावृत्ति कि दो अच्छी तरह से स्थापित माउस मॉडल का उपयोग। यूटीआई के लिए, एक C3H / मुर्गी मॉडल मेजबान प्रतिक्रियाओं IBC, गठन और filamentation सहित मानव में मनाया UPEC डाह की विशेषताओं के कई स्मरण दिलाता है। CAUTI, कैथेटर मूत्राशय प्रत्यारोपण बनाए रखने के लिए जो C57BL / 6 चूहों का इस्तेमाल करते हुए एक मॉडल के लिए, ई करने के लिए अतिसंवेदनशील होना दिखाया गया है faecalis मूत्राशय के संक्रमण। ये प्रतिनिधि मॉडल उपन्यास चिकित्सा और प्रबंधन या रोकथाम रणनीति के विकास के लिए अग्रणी है, जो यूटीआई रोग के रोगजनन में हड़ताली नए अंतर्दृष्टि हासिल करने के लिए इस्तेमाल किया जा रहा है।
Introduction
मूत्र पथ के संक्रमण (UTIs) सबसे आम बैक्टीरिया के संक्रमण से एक हैं और यूटीआई का अधिग्रहण अधिग्रहण, समुदाय और nosocomial के तंत्र के आधार पर दो श्रेणियों में विभाजित किया जा सकता है। समुदाय उपार्जित UTIs अक्सर अन्यथा स्वस्थ महिलाओं और पढ़ाई में होते हैं कि महिलाओं के लगभग 50% अपने जीवनकाल 1 में कम से कम एक यूटीआई होगा दिखाया है। इसके अतिरिक्त, पुनरावृत्ति एक बड़ी समस्या है। एक प्रारंभिक तीव्र संक्रमण है जो एक औरत एंटीबायोटिक उपचार और कई महिलाओं को अक्सर पुनरावृत्ति 2 के लिए जारी उचित बावजूद छह महीने के भीतर एक दूसरे संक्रमण होने के एक 25-40% मौका है। इन संक्रमणों के कारण बैक्टीरिया को भी तेजी से एंटीबायोटिक प्रतिरोधी आगे confounding उपचार प्रोटोकॉल 3-6 होते जा रहे हैं। यूटीआई रोग के प्रभाव और व्यापकता को रेखांकित, अमेरिका में स्वास्थ्य देखभाल संबंधी खर्चों में लगभग 2.5 अरब डॉलर की लागत व्यक्तियों के लाखों हर साल को प्रभावित1,7 .Nosocomial मुख्य रूप से इस तरह निबाह कैथेटर के रूप में विदेशी निकायों की उपस्थिति के साथ जुड़े रहे हैं UTIs हासिल कर ली। कैथेटर जुड़े UTIs (CAUTI) इस तरह के संक्रमण 8 के 70-80% ~ के लिए लेखांकन, यूटीआई का अधिग्रहण सबसे आम nosocomial रहते हैं। इसके अलावा, CAUTI वृद्धि की रुग्णता और मृत्यु दर के साथ जुड़ा हुआ है और इसे माध्यमिक खून में संक्रमण 9 का सबसे आम कारण है।
UTIs हासिल कर ली UPEC जुड़े समुदाय संभोग, खराब स्वास्थ्य या अलग मेजबान के बीच अन्य माइक्रोबियल जनसंख्या गतिशीलता के दौरान यांत्रिक हेरफेर के माध्यम से जठरांत्र संबंधी मार्ग में जलाशयों से मूत्राशय में बैक्टीरिया की शुरूआत की वजह से हो करने के लिए 10 आलों लगा रहे हैं। एक बार जब मूत्राशय के अंदर, UPEC कैप्सूल, लोहे के अधिग्रहण प्रणाली, जहर, एक डाह प्लाज्मिड, tRNAs, pathogenicity द्वीपों और रोगजनन में एक भूमिका निभाने के लिए दिखाया गया है कि उपनिवेशन कारकों सहित कई विषैलापन कारकों को रोजगार <समर्थन> 11-14। UPEC उपनिवेशवाद की स्थापना करने के लिए गंभीर, UPEC भी stereochemical विशिष्टता 15 के साथ रिसेप्टर्स समझते हैं कि चिपकने वाला निगरानी अशर मार्ग (कप) पिली के कई प्रकार के सांकेतिक शब्दों में बदलना। FimH adhesin साथ इत्तला दे दी प्रकार 1 पिली, UPEC द्वारा व्यक्त कर रहे हैं और दोनों मानव और माउस ब्लैडर 18 वर्ष की luminal सतह पर व्यक्त कर रहे हैं जो uroplakins 16 और α-1, β-3 integrins 17, mannosylated बाँध। ये FimH की मध्यस्थता बातचीत बैक्टीरियल बसाना और सतही उपकला कोशिकाओं 19,20 के आक्रमण की सुविधा। एक जीवाणु तेजी से परिपक्वता पर, ~ 10 4 बैक्टीरिया 21 शामिल कर सकते हैं जो एक intracellular जीवाणु समुदाय (IBC), फार्म करने के लिए विभाजित कर सकते हैं, जहां एक बार सेल के अंदर, UPEC कोशिका द्रव्य में बच सकते हैं। IBC के गठन के लिए कम से कम छह अलग माउस उपभेदों में प्रदर्शन किया गया है, C3H / मुर्गी, C3H / Hej, C57BL / 6, CBA, FVB / न्यू जर्सी और BALB / ग, और अलग अलग UPE की एक विस्तृत विविधता के साथसी तनाव और अन्य Enterobacteriaceae 22-24। हालांकि IBC के गठन के अस्थायी और स्थानिक मतभेद माउस पृष्ठभूमि और संक्रमित करने UPEC तनाव के आधार पर भिन्न हो सकते हैं। C3H में / आद्य UPEC से संक्रमित मुर्गी चूहों UTI89 उपभेदों या CFT073 IBC, गठन के रूप में जल्दी 3 HPI (एचआर के बाद संक्रमण) के रूप में बैक्टीरिया के छोटे biomasses के रूप में देखे जा सकते हैं। इस समुदाय का विस्तार जारी है और रॉड के आकार का जीवाणु टर्मिनली विभेदित सतही छाता कोशिकाओं के cytoplasmic अंतरिक्ष का एक बड़ा प्रतिशत पर कब्जा है जब विकास लगभग 6 HPI के एक "मध्यबिंदु" पहुंचता है इसी तरह के आयामों को प्रदर्शित बहुमत के साथ एक अपेक्षाकृत तुल्यकालिक तरीके से इन जल्दी IBCs प्रपत्र और morphologies। ~ 8 HPI एक बेसिली से IBC के परिवर्तन में बैक्टीरिया आकृति विज्ञान COCCI करने के लिए। IBCs प्रकृति में क्षणिक हैं। इस प्रकार, बैक्टीरियल आबादी के निरंतर विस्तार में 12-18 HPI परिणामों से IBC, परिपक्वता, सेल वाई के बाहर उनके filamentation और प्रसार के द्वारा पीछापड़ोसी कोशिकाओं 23 के लिए बाद में फैल वें। इस प्रकार, IBC के आला मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और एंटीबायोटिक दवाओं के 25 से रक्षा के लिए एक वातावरण में तेजी से बैक्टीरिया विकास के लिए अनुमति देता है। चूहों में देखा जाता है कि UPEC संक्रमण के अलग चरणों भी मनुष्य 22,26-28 में यूटीआई मॉडल करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है कि एक लाभकारी उपकरण के रूप में यूटीआई के माउस मॉडल का समर्थन है, ऐसे IBCs और filamentation के रूप में मनुष्य, में मनाया जाता है।
महिलाओं के बहुमत को अपने जीवनकाल में एक यूटीआई का अनुभव करते हैं, इन संक्रमणों के परिणाम लगातार बारम्बार cystitis के लिए, कोई पुनरावृत्ति के साथ तीव्र खुद को सीमित संक्रमण से लेकर कर सकते हैं। इसके अलावा, अध्ययन से एक आनुवंशिक घटक यूटीआई संवेदनशीलता 29 के लिए योगदान देता है, सुझाव यूटीआई के एक मजबूत पारिवारिक घटना से पता चला है। हम क्लीनिक में देखा भिन्न यूटीआई परिणामों जन्मजात माउस उपभेदों 30 के बीच में प्रयोगात्मक UPEC संक्रमण के अलग-अलग परिणामों से नजर आता जा सकता है कि मिल गया है। उदाहरण के लिए, C3H / मुर्गी, CBA, यूके, और C3H / HeOuJ चूहों एक संक्रामक खुराक पर निर्भर ढंग से, निरंतर, उच्च अनुमापांक बैक्टीरिया (> 10 4 कॉलोनी बनाने इकाइयों (CFU) / एमएल), उच्च अनुमापांक जीवाणु के द्वारा होती लंबे समय से स्थायी, पुरानी cystitis के लिए, जल्दी हो जाता है बलिदान पर मूत्राशय बोझ> 4 हफ्तों के बाद संक्रमण (डब्ल्यूपीआई), क्रोनिक सूजन, और urothelial गल जाना। इन चूहों को भी पुरानी मूत्राशयशोथ के विकास के लिए बायोमार्कर के रूप में सेवा है कि पहले 24 HPI भीतर आईएल -6, जी-सीएसएफ, के.सी., और आईएल 5 का ऊंचा सीरम का स्तर प्रदर्शित करते हैं। प्लेसबो पढ़ाई यूटीआई मूत्राशयशोथ का पहला लक्षण के बाद कई हफ्तों के लिए उनके मूत्र में जीवाणुओं के उच्च स्तर को बनाए रखने होगा सामना कर महिलाओं का एक बड़ा प्रतिशत एंटीबायोटिक उपचार 31 नहीं दिया तो पता चला है कि के रूप में यह सही, कुछ महिलाओं में यूटीआई के प्राकृतिक पाठ्यक्रम का प्रतिनिधित्व कर सकते 32। इसके अलावा, C3H / मुर्गी चूहों का उपयोग, हम पुरानी मूत्राशयशोथ का एक इतिहास के बाद गंभीर आवर्तक संक्रमण के लिए एक महत्वपूर्ण जोखिम कारक है कि पाया। बारम्बार यूटीआई सबसे एसआई हैयूटीआई और C3H / मुर्गी माउस के gnificant नैदानिक अभिव्यक्ति वर्तमान में पिछले प्रदर्शन के बाद एक वृद्धि की गड़बड़ी का स्मरण दिलाता है कि केवल अध्ययन किया मॉडल है। एक दूसरा यूटीआई परिणाम तीव्र UPEC संक्रमण लगभग एक सप्ताह के भीतर मूत्राशय सूजन और bacteriuria के संकल्प के साथ, खुद को सीमित है जहां C57BL / 6 चूहों में recapitulated है। दिलचस्प बात यह है कि इस मॉडल में, UPEC आसानी से UPEC संभवतः मनुष्यों के 33 में एक ही तनाव आवर्तक यूटीआई के लिए एक तंत्र है, 34, समझा एक सक्रिय यूटीआई reinitiate करने के लिए एक निष्क्रिय राज्य से उभर करने में सक्षम हैं, जिसमें से मूत्राशय ऊतक के भीतर मौन इंट्रासेल्युलर जलाशयों के रूप में।
यूटीआई संवेदनशीलता पर आनुवांशिक प्रभाव के अलावा, मूत्राशय में एक कैथेटर की शुरूआत बहुत एक संक्रमण होने के साथ ही एक संक्रमण पैदा करने में सक्षम बैक्टीरिया की रेंज बढ़ाने की संभावना बढ़ जाती है। यह मानव मूत्र कैथीटेराइजेशन ऊतकीय का कारण बनता है कि प्रदर्शन किया गया है औरकारण यांत्रिक एक मजबूत भड़काऊ प्रतिक्रिया में यह परिणाम है कि तनाव, विभाजन, लामिना propria और submucusa, urothelial thinning के शोफ, और urothelium और गुर्दे 35,36 के mucosal घाव को मूत्राशय में प्रतिरक्षात्मक बदल जाता है। इसके अतिरिक्त, कैथेटर, जिससे CAUTI पैदा करने के लिए कई प्रजातियों द्वारा उपयोग माहौल बनाने बैक्टीरियल कुर्की के लिए एक सतह प्रदान करता है। UPEC अभी भी एक प्रमुख योगदान कर रहे हैं, उदर faecalis इन CAUTI 37 में से 15% के लिए खातों ई। faecalis एक गंभीर स्वास्थ्य चिंता का विषय 38, प्रस्तुत प्रतिरोध उद्भव वन्कोम्य्सिं साथ एंटीबायोटिक दवाओं के लिए तेजी से प्रतिरोधी होता जा रहा है। ई faecalis विषाक्त पदार्थों और कैथेटर और उपकला 38 दोनों को कुर्की के लिए आवश्यक adhesins सहित कई विषैलापन कारकों के पास है। मूत्र कैथीटेराइजेशन के दौरान मेजबान मूत्र पथ 39,40 में माइक्रोबियल आसंजन, गुणा और प्रचार-प्रसार के लिए असुरक्षित है। ई faecaएक तंत्र का हिस्सा मूत्राशय में जारी रहती है और एक माउस CAUTI मॉडल 41 में reproduced है जो गुर्दे, करने के लिए प्रसार करने के लिए के रूप में फूल कैथेटर पर एक biofilm रूपों। हाल ही में, यह मूत्र कैथीटेराइजेशन के दौरान दिखाया गया है, फाइब्रिनोजेन (FG) भड़काऊ प्रतिक्रिया के हिस्से के रूप में मूत्राशय में जारी की है। Fg कोट कैथेटर, मूत्राशय में जम जाता है और ई के लिए आवश्यक है faecalis biofilm गठन, एक लगाव पाड़ के रूप में कार्य। CAUTI के C57BL 6 / माउस मॉडल में, हम पता चला कि ई faecalis बायोफिल्म कैथेटर पर गठन, और मूत्राशय में इस प्रकार दृढ़ता, विशेष रूप से अपनी टिप adhesin EbpA Ebp pilus पर निर्भर था। हम EbpA के एन टर्मिनल डोमेन विशेष रूप से कैथेटर कोटिंग FG को बांधता है कि पाया। इसके अतिरिक्त, यह पाया गया कि ई faecalis संक्रमण के दौरान मेटाबोलाइट स्रोत है, इस प्रकार biofilm गठन 42 को बढ़ाने के रूप में Fg का इस्तेमाल करता है।
माउस मॉडल अंडर के लिए महत्वपूर्ण सिद्ध कर दिया हैtanding के साथ ही यूटीआई और CAUTI 41 के नैदानिक अभिव्यक्तियाँ अनुमान लगाया है। इस लेख में हम मूत्राशयशोथ UPEC की inoculum तैयारी का प्रदर्शन UTI89 और C3H / मुर्गी चूहों के transurethral टीका अलग। इसके अतिरिक्त, हम ई की कैथेटर C57BL / 6 चूहों में प्रविष्टि और टीका के लिए एक प्रोटोकॉल का प्रदर्शन faecalis OG1RF तनाव। इन तकनीकों के दोनों चूहों में सुसंगत और विश्वसनीय यूटीआई या CAUTI पैदा होती हैं। हम भी पुराने या आवर्तक मूत्राशयशोथ के विश्लेषण के लिए तीव्र cystitis और मूत्र संग्रह के दौरान IBC के गठन का पालन करने के लिए इस्तेमाल की तकनीक का प्रदर्शन। C3H / मुर्गी चूहों प्रारंभिक जीवाणु आक्रमण IBC, गठन, filamentation और पुरानी मूत्राशयशोथ 23,33,43 के विकास सहित UPEC रोगजनन के सभी पहलुओं का अध्ययन करने के लिए इस्तेमाल किया गया है। ये डाह मानकों को भी अन्य माउस पृष्ठभूमि 22,33 की एक किस्म में अध्ययन किया गया है। CAUTI के लिए, C57BL 6 / मॉडल बाद में बैक्टीरियल सह के साथ मूत्राशय में विदेशी शरीर आरोपण के लिए अनुमति देता है7 दिनों के लिए रखा जा सकता है जो lonization, संक्रमण 41 पोस्ट। इन मॉडलों को बाद में recapitulated या नैदानिक मानव आबादी में देखा गया है जिनमें से बहुत मेजबान प्रतिक्रियाओं, नाश करने के लिए जीवाणु डाह तंत्र, यूटीआई के लिए मेजबान प्रतिक्रियाओं और तंत्र का आकलन करने के लिए उपयोगी किया गया है।
Protocol
Representative Results
Discussion
सीधी समुदाय यूटीआई कई लाख प्राथमिक देखभाल यात्राओं के लिए हर साल 46 के लिए लेखांकन एक आम और महंगा संक्रमण है हासिल कर ली। इसके अलावा, CAUTIs नहीं रह CAUTI 45 का अधिग्रहण अस्पताल से उत्पन्न उपचार का जोड़ा ल…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस कार्य के लिए अनुदान, ORWH SCOR P50 के DK064540 द्वारा RO1 डीके 051,406, RO1 ऐ 108,749-01, F32 डीके 101,171, और F32 डीके 104,516-01 प्रदान किया गया।
Materials
| Material for catheter and needle preparation: | |||
| 30ga needles | BD Precision Glide | 305106 | 30Gx ½ (0.3 mm x 13mm) |
| PE10 polyethylene tubing | BD | 427400 | Inside diameter -0.011 in (0.28 mm); outside diameter – 0.024 in (0.61 mm) |
| RenaSIL 025 platinum cured silicon tubing | Braintree Scientific, Inc | SIL 025 | inside diameter-0.012 x outside diameter 0.025, 25 ft coil |
| Material for infections: | |||
| Isoflourane – Isothesia | Butler Schein | 29405 | 250 mL |
| Clear Glass Straight-Sided Jar | Kimble Chase | 5413289V 21 | |
| Stainless Steel Tea Infuser | Schefs-Amazon | Premium Loose Leaf Tea Infuser By Schefs – Stainless Steel – Large Capacity – | |
| Non-sterile cotton balls | Fisherbrand | 22-456-880 | |
| 50 ml Falcon tubes | VWR | 89039-660 | |
| Isotec 3 -vaporizer | Ohmeda | 1224478 | |
| Ear punch | Fisher Scientific | 13-812-201 | (when necessary) |
| Betadine solution | Betadine solution | 10% Povidie-iodine topical solution | |
| Q-tips | Fisher Scientific | 22-037-924 | 6 in |
| Diapers for bench | Fisherbrand | 14206 63 | Absorbent Underpads (20”X36”mats) |
| Surgical lubricant | Surgilube | 0281-0205-36 | |
| Dissecting scissor | Fine Science tools, INC | 14084-08 | |
| Micro-Adson Forceps | Fine Science tools, INC | 11018-12 | |
| 1 ml syringe | BD | 309659 | Tuberculin slip tip |
| Parafilm | Bemis | PM996 | 4 in x 125 FT |
| Eppendorf rack | Fisherbrand | 05-541-1 | |
| Eppendorf tubes | MIDSCI | AVX-T-17-C | |
| Harvesting catheters, bladders and kidneys: | |||
| Homogenizer | PRO Scientific INC | Bio-Gen Pro 200 | |
| 5 ml polypropylene round-bottom tube | BD | 352063 | for organ homogenization |
| Paper towel | Georgia-Pacific | ||
| Ethanol | Pharmco-AAPER | 11100020S | 200 proof |
| Costar™ Clear Polystyrene 96-Well Plates | Corning | 3788 | |
| 1X Phosphate sodium saline | Sigma-Aldrich | P3813 | |
| BRANSONIC Ultrasonic cleaner 1210 | Branson Ultrasonics Corporation | 1210 | |
| IBC materials: | |||
| 6-well tissue culture test plate | Techno Plastic Products | 92006 | |
| Pins | Fine Science Tools | 26002-20 | |
| Sylgard 184 | Dow Corning | 3097358-1004 | Silicone Elastomer Kit |
| X-gal (5-bromo-4-chloro-3-indolyl-b-D-galactoside) | Invitrogen | 15520-034 | Ultrapure |
| N, N-Dimethylformamide | Sigma Aldrich | D4551 | |
| MgCl2 (Magnesium chloride) | Sigma Aldrich | M8266 | |
| Sodium deoxycholate | Sigma Aldrich | D6750 | |
| Nonidet-P40 | Roche | 11754599001 | Octylphenolpoly(ethyleneglycolether)n |
| Potassium hexacyanoferrate(II) trihydrate (K-ferrOcyanide) | Sigma Aldrich | P3289 | |
| Potassium hexacyanoferrate(III) (K-ferrIcyanide) | Sigma Aldrich | 60299 |
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