Manyetik Rezonans Görüntü Rehberlik ile Termosensitif Lipozomlu gelen Sisplatinin Tetikleme Release için özel tasarlanmış Lazer-bazlı ısıtma Aparatı
Summary
BİR MR-uyumlu özel tasarlanmış lazer tabanlı ısıtma cihazları, özellikle tümör bölgesinde termosensitif lipozomlardan maddelerin salınımını aktive etmek amacıyla deri altı tümörlerin lokal ısıtma sağlamak için geliştirilmiştir.
Abstract
Lipozomlar gelişmiş geçirgenlik ve sistemik toksisite önemli azalmalar sonucu tutma (EPR) etkisi sömürü yoluyla katı tümörlerin hedef ilaç taşıyıcı sistemler olarak istihdam edilmiştir. Bununla birlikte, lipozomlardan kapsüllü ilaç yetersiz bırakma klinik etkinliği sınırlıdır. Sıcaklığa duyarlı lipozomlar, sınırlı bir tümör ilaç biyo-mevcudiyeti probleminin üstesinden gelmek için, ilacın bölgeye özel bırakılmasını sağlamak üzere tasarlanmış edilmiştir. Bizim laboratuvar tasarlanmış ve katı tümörlerin de sisplatin tetiklenmiş salınmasını sağlamak üzere, HTLC olarak bilinen sisplatin bir ısıyla aktive ısıya lipozom formülasyonu (CDDP) geliştirmiştir. In vivo olarak ısı ile aktive edilen dağıtım MR termometre (MRT) ile teyit edildiği gibi, tümör sahasında konformal ısıtma desenini özel bir dahili lazer bazlı ısıtma aparatı kullanılarak, murin modellerinde elde edildi. Bir fiber optik Sıcaklık kontrolü gerçek zamanlı sıcaklık ölçmek için kullanılanlazer gücünü alternatif ısı teslim çevrimiçi ayarlaması ile tüm ısıtma döneminde. İlaç salınımı ısıtma protokolü doğrulamak için ve tümör birikimi değerlendirmek için bir araç olarak ısıya lipozomlara sisplatin ile beraber bir MR kontrast madde (örneğin, gadoteridol) 'nin içine kapsülleme ile, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) görüntü kılavuzluğunda optimize edilmiştir. Isıtma protokolü önceden HTLC uygulanmasından 20 dk ısıtma sonrası enjeksiyon 5 dakikalık bir ön ısıtma süresinin oluşuyordu. Bu ısıtma protokolü ısıtılmamış tümör ve kas göre ısıtıldı tümör gözlenen en yüksek MR sinyal değişikliği ile kapsüllenmiş maddelerin etkili piyasaya sürüldü. Bu çalışma, klinik öncesi ısıya lipozom gelişimi için lazer tabanlı ısıtma cihazları ile ilacın verilmeye optimizasyonu için ısıtma protokolü MR kılavuzlu doğrulama önemi başarılı bir uygulama göstermektedir.
Introduction
Nano ölçekli sistemlerin geliştirilmiş geçirgenlik ve tutma (EPR) katı tümörler sonuçların patofizyolojisi. Bu sistemik yan etkileri en aza indirerek 1, tümör hedef dokuya bu etkinin avantajını sunar birçok ilaç uygulama sistemlerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Lipozomal teslim teknolojileri yaygın olarak ilaç ya da görüntüleme prob 2 araştırılmıştır. Lipozomlar anlamlı konvansiyonel kemoterapi ile karşılaştırıldığında sistemik toksisite azalmış olmasına rağmen, klinik etkinliği 3,4 birkaç gelişmeler olmuştur. Çalışmalar sınırlı etkinlik taşıyıcı 4,5 ilaç salınımı eksikliği nedeniyle olduğunu göstermiştir. Bunun bir sonucu olarak, dış uyaranlara yanıt olarak kapsüllenmiş ilacı tahliye etmek üzere aktive edilir lipozomlar geliştirilmesi önemli bir ilgi söz konusudur. Hipertermi kanser hastaları 6 için nispeten güvenli bir tedavi yöntemi olarak yıllardır istihdam edilmiştir. Bu nedenle geliştirmekHarici tetikleyici olarak ısı ile termosensitif lipozomlar ment klinik çeviri için önemli bir potansiyele sahip bir mantıksal bir kombinasyon oldu. Nitekim, LTSL-dox olarak bilinen Doksorubisinin lysolipid içeren ısıya lipozom formülasyonu, şimdi klinik değerlendirme 7 ulaşmıştır.
LTSL-dox ile son klinik veriler, ısı iletimi için protokol ağır hasta sonuçlarını 8 etkileyebilen önemli bir faktör olduğunu göstermiştir. İnsanlarda, radyofrekans, mikrodalga, lazer ve ultrason dönüştürücüler tümör sitelerinde 9 lokal hipertermi uygulamak için kullanılır. Subkutan tümörlerin ısıtma gerektiren klinik öncesi çalışmalarda, ısıtma kateterler 10,11 ve su banyoları 12,13 çoğunlukla istihdam edilmektedir. Bu yazıda, tümör hacminin daha konformal ısıtma sağlayan özel olarak tasarlanmış lazer tabanlı ısıtma kurulumu kullanarak deri altı tümörleri ısıtılması için yeni bir yöntem tanıtmak. MR uyumlu ma kullanmaedilen malzemelerden, kurulum lazer ısıtma sırasında doku sıcaklık değişiklikleri gerçek zamanlı izleme sağlayan küçük bir hayvan MR kamera deliği sığacak kadar küçüktür.
MR kontrast maddesi, gadoteridol (Gd-HP-DO3A), Gd-HTLC olarak bilinen sisplatin (HTLC) 'in bir ısıya lipozom formülasyonuna sisplatin ile birlikte kapsül haline getirilmiştir, gerçek zamanlı MR ısı izleme ve değerlendirme görüntü kılavuzluğunda ile aktive ilaç salım ve ısıtma protokol doğrulama. Sonuçlarımız, MR ile izlenirken lazer tabanlı ısıtma cihazları verimli Gd-HTLC formülasyondan kapsüllenmiş maddelerin serbest aktif olduğunu göstermektedir.
Protocol
Representative Results
Discussion
Lipozomlar öncelikle çift katlı lipid 2 içinde kendi iç sulu hacmi hidrofil ilaçların ve hidrofobik ilaçlar taşıyan ilaç dağıtım araçları olarak 1960'larda geliştirilmiştir. Radyoaktif ile etiketlenmiş ve görüntüleme kontrast ajanları 17 ile yüklendiğinde terapötik uygulamalarda kullanmak için Ek olarak lipozomlar, teşhis uygulamaları için incelenmiştir. Son yıllarda, theranostics ve tedavi teşhis çiftleri görüntü kılavuzluğunda hasta tabakalaşma ve ilaç…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This research is funded by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to C.A. and D.A.J. The authors acknowledge the Canadian Foundation for Innovation and Princess Margaret Cancer Foundation for funding the STTARR research facility that enables the imaging and therapy research components of this work.
Materials
| Rotary evaporator | Heidolph Instruments GmbH & Co.KG | Laborota 4000 | |
| High pressure extruder | Northern Lipids Inc. | T.001 | 10 mL thermobarrel |
| Heating circulator | VWR International LLC. | 11305 | Connected to extruder |
| Polycarbonate membrane filter | Whatman | 110605;110606 | |
| Differential scanning calorimeter (DSC) | TA Instruments | Q100 | |
| Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometer (ICP-AES) | PerkinElmer | Optima 7300DV | |
| Zetasizer | Malvern Instruments Ltd. | Nano-ZS | |
| Cell incubator | NuAire Inc. | NU-5800 | |
| Autoclip wound clip applier | Becton Dickinson | 427630 | |
| Autoclip wound clip remover | Becton Dickinson | 427637 | |
| Wound clips | Becton Dickinson | 427631 | 9 mm |
| 763 nm Laser device | Biolitec | Ceralas CD 403 laser | |
| Laser probe | Thorlabs Inc. | FT400EMT | With SMA and flat cleave connectors |
| Spectralon (illuminator) | Labsphere Inc. | FAST-SL-5CMX5CM | |
| CSTM-SL-5CMX5CM | |||
| 7 Tesla prelinical magnetic resonance (MR) imaging system | Bruker Corporation | Biospec 70/30 | |
| Fiber optic temperature sensor | LumaSense Technologies Inc. | Luxtron FOT Lab Kit | |
| Integrating sphere | Newport Corporation | 819C | |
| Optical power meter | Newport Corporation | 1830-R |
References
- Maeda, H., Wu, J., Sawa, T., Matsumura, Y., Hori, K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J Control Releas. 65 (1-2), 271-284 (2000).
- Simard, P., Leroux, J. C., Allen, C., Meyer, O. Liposomes for Drug Delivery. Nanoparticles for Pharmaceutical Application. , (2007).
- O’Brien, M. E. R., et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX (TM)/Doxil (R)) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Onco. 15 (3), 440-449 (2004).
- White, S. C., et al. Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 95 (7), 822-828 (2006).
- Laginha, K. M., Verwoert, S., Charrois, G. J. R., Allen, T. M. Determination of doxorubicin levels in whole tumor and tumor nuclei in murine breast cancer tumors. Clin Cancer Res. 11 (19), 6944-6949 (2005).
- Baronzio, G. F., Hager, E. D. . Hyperthermia in cancer treatment: a primer. , (2006).
- Landon, C. D., Park, J. Y., Needham, D., Dewhirst, M. W. Nanoscale Drug Delivery and Hyperthermia: The Materials Design and Preclinical and Clinical Testing of Low Temperature-Sensitive Liposomes Used in Combination with Mild Hyperthermia in the Treatment of Local Cancer. Open Nanomed. 3, 38-64 (2011).
- Koning, G. A., Eggermont, A. M., Lindner, L. H., ten Hagen, T. L. Hyperthermia and thermosensitive liposomes for improved delivery of chemotherapeutic drugs to solid tumors. Pharm Res. 27 (8), 1750-1754 (2010).
- Viglianti, B. L., et al. In vivo monitoring of tissue pharmacokinetics of liposome/drug using MRI: illustration of targeted delivery. Magn Reson Me. 51 (6), 1153-1162 (2004).
- Ponce, A. M., et al. Magnetic resonance imaging of temperature-sensitive liposome release: drug dose painting and antitumor effects. J Natl Cancer Ins. 99 (1), 53-63 (2007).
- Kong, G., et al. Efficacy of liposomes and hyperthermia in a human tumor xenograft model: importance of triggered drug release. Cancer Res. 60 (24), 6950-6957 (2000).
- Yarmolenko, P. S., et al. Comparative effects of thermosensitive doxorubicin-containing liposomes and hyperthermia in human and murine tumours. Int J Hyperthermia. 26 (5), 485-498 (2010).
- Wang, L. H., Jacques, S. L., Zheng, L. Q. MCML-Monte Carlo modeling of photon transport in multi-layered tissues. Comput Meth Prog Bio. 47, 131-146 (1995).
- Rieke, V., Butts Pauly, K. MR thermometry. J Magn Reson Imaging. 27 (2), 376-390 (2008).
- Dou, Y. N., et al. Heat-activated thermosensitive liposomal cisplatin (HTLC) results in effective growth delay of cervical carcinoma in mice. J Control Release. 178, 69-78 (2014).
- Lammers, T., Kiessling, F., Hennink, W. E., Storm, G. Nanotheranostics and image-guided drug delivery: current concepts and future directions. Mol Pharm. 7 (6), 1899-1912 (2010).
- Lee, H., et al. A novel 64Cu-liposomal PET agent (MM-DX-929) predicts response to liposomal chemotherapeutics in preclinical breast cancer models. Thirty-Fifth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. , (2012).
