Skreddersydd laserbaserte varmeapparater for Utløst Offentliggjøring av Cisplatin fra thermo Liposomes med Magnetic Resonance Bilde Guidance
Summary
En MR-kompatible spesialdesignede laserbaserte varmeapparatet er utviklet for å gi lokal oppvarming av subkutane svulster for å aktivere frigjøring av midler fra termo liposomer spesielt mot svulsten regionen.
Abstract
Liposomer har vært ansatt som stoffet leveringssystemer for å målrette solide svulster gjennom utnyttelse av den forbedrede permeabilitet og oppbevaring (EPR) effekt resulterer i betydelige reduksjoner i systemisk toksisitet. Likevel har utilstrekkelig frigivelse av innkapslet medikament fra liposomer begrenset deres kliniske effekten. Temperaturfølsomme liposomer har blitt utviklet for å tilveiebringe stedsspesifikk frigivelse av medikament for å overvinne problemet med begrenset tumor medikament biotilgjengelighet. Vår lab har designet og utviklet en varmeaktivert thermo liposomformulering av cisplatin (CDDP), kjent som HTLC, for å gi utløst utgivelsen av CDDP ved solide tumorer. Heat-aktivert levering in vivo ble oppnådd i murine modeller ved hjelp av en spesialbygd laserbaserte varmeapparater som gir en konform oppvarming mønster på svulststedet som bekreftes av MR termometeret (MRT). En fiberoptisk temperaturovervåkningsanordning ble anvendt for å måle temperaturen i sanntidunder hele oppvarmingsperioden med online justering av varmeleveranse ved å alternere laser makt. Medikamentavgivelse ble optimalisert i henhold til magnetisk resonans (MR) image veiledning ved ko-innkapsling av et MR-kontrastmiddel (dvs. gadoteridol) sammen med CDDP i de termo liposomer som et middel for å validere oppvarming protokollen og å vurdere tumor akkumulering. Oppvarmingen protokollen besto av en forvarming tidsrom på 5 minutter før administrering av HTLC og 20 min oppvarming etter injeksjonen. Denne protokollen oppvarming resulterte i effektiv frigjøring av de innkapslede midler med høyest MR signalendring ble observert i den oppvarmede tumoren sammenlignet med den vanlige tumor og muskel. Denne studien viste vellykket bruk av laserbaserte varmeapparater for preklinisk thermo Liposomet utvikling og betydningen av MR-veiledet validering av oppvarmingsprotokoll for optimalisering av levering av legemidler.
Introduction
Patofysiologien av faste tumorer resulterer i forbedret permeabilitet og retensjon (EPR) av nanoskala systemer. Dette har ført til utvikling av mange medikamentleveringssystemer som kan dra nytte av denne effekten for å målrette tumorvevet mens minimere systemiske bivirkninger 1. Liposomalt levering teknologier har vært mye etterforsket for narkotika eller bilde sonder 2. Selv liposomer har redusert systemisk toksisitet sammenlignet med konvensjonell kjemoterapi, har det vært få forbedringer i klinisk effekt 3,4. Studier har vist at det er begrenset effekt på grunn av en mangel på medikamentfrigjøring fra bæreren 4,5. Som et resultat, har utvikling av liposomer som er aktivert for å frigjøre det innkapslede medikamentet i respons på ytre stimuli betydelig oppmerksomhet. Hypertermi har vært ansatt i flere tiår som en relativt trygg behandlingsform for kreftpasienter 6. Derfor utviklerling av termo liposomer med varme som en ekstern trigger har vært en logisk kombinasjon med betydelig potensial for klinisk oversettelse. Faktisk har lysolipid holdige thermo liposomformulering av doxorubicin, kjent som LTSL-DOX, nå nådd klinisk evaluering 7.
Nye kliniske data med LTSL-DOX har vist at protokollen for varmelevering er en kritisk faktor som sterkt kan påvirke pasientens utfall 8. Hos mennesker er radiofrekvens, mikrobølgeovn, laser og ultralyd transdusere brukt til å søke hypertermi lokalt på tumor nettsider 9. I prekliniske studier som krever oppvarming av subkutane svulster, blir oppvarmings katetre 10,11 og vannbad 12,13 oftest ansatt. I dette manuskriptet, introduserer vi en ny metode for oppvarming av subkutane svulster ved hjelp av en spesialdesignet laserbasert oppvarming setup, som igjen gjør at konformal oppvarming av tumorvolumet. Ved hjelp av MR-kompatibel marialer, er oppsettet liten nok til å passe inn i boringen i et lite dyr MR-imager, slik at sanntids overvåkning av endringer i temperaturen på vevet under laser oppvarming.
MR kontrastmiddel, gadoteridol (Gd-HP-DO3A), ble co-innkapslet med CDDP inn en thermo liposomformulering av CDDP (HTLC), kjent som Gd-HTLC, for sanntids MR bildestyrt overvåking og vurdering av varmen -aktivert legemiddeldosering og validering av oppvarmingsprotokoll. Våre resultater viser at laserbaserte varmeapparatet effektivt aktivert utgivelsen av innkapslede agenter fra Gd-HTLC formulering mens du blir overvåket gjennom MR.
Protocol
Representative Results
Discussion
Liposomer ble først utviklet på 1960-tallet for eksempel narkotika levering kjøretøy som frakter hydrofile legemidler i deres interne vannvolum og hydrofobe legemidler innenfor deres lipidbilag to. I tillegg til bruk i terapeutiske anvendelser, har liposomer vært utforsket for diagnostiske programmer når merket med radionuklider eller lastet med midler bildebehandling kontrast 17. I de senere årene, theranostics og terapeutiske Diagnostisk parene har blitt forfulgt for å gi muligheter for b…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This research is funded by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to C.A. and D.A.J. The authors acknowledge the Canadian Foundation for Innovation and Princess Margaret Cancer Foundation for funding the STTARR research facility that enables the imaging and therapy research components of this work.
Materials
| Rotary evaporator | Heidolph Instruments GmbH & Co.KG | Laborota 4000 | |
| High pressure extruder | Northern Lipids Inc. | T.001 | 10 mL thermobarrel |
| Heating circulator | VWR International LLC. | 11305 | Connected to extruder |
| Polycarbonate membrane filter | Whatman | 110605;110606 | |
| Differential scanning calorimeter (DSC) | TA Instruments | Q100 | |
| Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometer (ICP-AES) | PerkinElmer | Optima 7300DV | |
| Zetasizer | Malvern Instruments Ltd. | Nano-ZS | |
| Cell incubator | NuAire Inc. | NU-5800 | |
| Autoclip wound clip applier | Becton Dickinson | 427630 | |
| Autoclip wound clip remover | Becton Dickinson | 427637 | |
| Wound clips | Becton Dickinson | 427631 | 9 mm |
| 763 nm Laser device | Biolitec | Ceralas CD 403 laser | |
| Laser probe | Thorlabs Inc. | FT400EMT | With SMA and flat cleave connectors |
| Spectralon (illuminator) | Labsphere Inc. | FAST-SL-5CMX5CM | |
| CSTM-SL-5CMX5CM | |||
| 7 Tesla prelinical magnetic resonance (MR) imaging system | Bruker Corporation | Biospec 70/30 | |
| Fiber optic temperature sensor | LumaSense Technologies Inc. | Luxtron FOT Lab Kit | |
| Integrating sphere | Newport Corporation | 819C | |
| Optical power meter | Newport Corporation | 1830-R |
References
- Maeda, H., Wu, J., Sawa, T., Matsumura, Y., Hori, K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J Control Releas. 65 (1-2), 271-284 (2000).
- Simard, P., Leroux, J. C., Allen, C., Meyer, O. Liposomes for Drug Delivery. Nanoparticles for Pharmaceutical Application. , (2007).
- O’Brien, M. E. R., et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX (TM)/Doxil (R)) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Onco. 15 (3), 440-449 (2004).
- White, S. C., et al. Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 95 (7), 822-828 (2006).
- Laginha, K. M., Verwoert, S., Charrois, G. J. R., Allen, T. M. Determination of doxorubicin levels in whole tumor and tumor nuclei in murine breast cancer tumors. Clin Cancer Res. 11 (19), 6944-6949 (2005).
- Baronzio, G. F., Hager, E. D. . Hyperthermia in cancer treatment: a primer. , (2006).
- Landon, C. D., Park, J. Y., Needham, D., Dewhirst, M. W. Nanoscale Drug Delivery and Hyperthermia: The Materials Design and Preclinical and Clinical Testing of Low Temperature-Sensitive Liposomes Used in Combination with Mild Hyperthermia in the Treatment of Local Cancer. Open Nanomed. 3, 38-64 (2011).
- Koning, G. A., Eggermont, A. M., Lindner, L. H., ten Hagen, T. L. Hyperthermia and thermosensitive liposomes for improved delivery of chemotherapeutic drugs to solid tumors. Pharm Res. 27 (8), 1750-1754 (2010).
- Viglianti, B. L., et al. In vivo monitoring of tissue pharmacokinetics of liposome/drug using MRI: illustration of targeted delivery. Magn Reson Me. 51 (6), 1153-1162 (2004).
- Ponce, A. M., et al. Magnetic resonance imaging of temperature-sensitive liposome release: drug dose painting and antitumor effects. J Natl Cancer Ins. 99 (1), 53-63 (2007).
- Kong, G., et al. Efficacy of liposomes and hyperthermia in a human tumor xenograft model: importance of triggered drug release. Cancer Res. 60 (24), 6950-6957 (2000).
- Yarmolenko, P. S., et al. Comparative effects of thermosensitive doxorubicin-containing liposomes and hyperthermia in human and murine tumours. Int J Hyperthermia. 26 (5), 485-498 (2010).
- Wang, L. H., Jacques, S. L., Zheng, L. Q. MCML-Monte Carlo modeling of photon transport in multi-layered tissues. Comput Meth Prog Bio. 47, 131-146 (1995).
- Rieke, V., Butts Pauly, K. MR thermometry. J Magn Reson Imaging. 27 (2), 376-390 (2008).
- Dou, Y. N., et al. Heat-activated thermosensitive liposomal cisplatin (HTLC) results in effective growth delay of cervical carcinoma in mice. J Control Release. 178, 69-78 (2014).
- Lammers, T., Kiessling, F., Hennink, W. E., Storm, G. Nanotheranostics and image-guided drug delivery: current concepts and future directions. Mol Pharm. 7 (6), 1899-1912 (2010).
- Lee, H., et al. A novel 64Cu-liposomal PET agent (MM-DX-929) predicts response to liposomal chemotherapeutics in preclinical breast cancer models. Thirty-Fifth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. , (2012).
