Un protocole de stress chronique légère imprévisible pour avoir incité symptômes dépressifs, des changements de comportement et résultats négatifs sur la santé chez les rongeurs
Summary
The unpredictable chronic mild stress (UCMS) protocol is a validated method for studying behavioral and physiological changes associated with chronic stress and depressive symptoms. Eight weeks of imposition of the UCMS protocol induces behavioral changes and poor health outcomes in rodents of either gender.
Abstract
, Le stress chronique suspens est un facteur de risque majeur pour le développement de la dépression clinique. Alors que de nombreux modèles précliniques de la dépression induite par le stress ont été rapportés, le stress chronique légère imprévisible (UCMS) protocole est un modèle translation-fixée pour induire des symptômes comportementaux couramment associés à la dépression clinique, tels que l'anhédonie, le comportement de toilettage altérée, et l'impuissance acquise chez les rongeurs. Le protocole UCMS induit également physiologique (par ex., Hypercortisolémie, hypertension) et neurologiques (par exemple, l'anhédonie, l'impuissance apprise) les changements qui sont cliniquement associés à la dépression. Surtout, les symptômes dépressifs UCMS-induits peuvent être atténués grâce chronique, mais pas aiguë, le traitement par ISRS communes. En tant que tel, le protocole UCMS offre de nombreux avantages par rapport aux protocoles de stress aigu ou des protocoles qui utilisent les facteurs de stress les plus extrêmes. Notre protocole implique, expositions quotidiennes randomisés à 7 stre distinctessors: literie humide, enlèvement de la literie, de la cage d'inclinaison, de modification des cycles lumière / obscurité, tensions sociales, bain d'eau peu profonde, et de prédateurs sons / odeurs. En soumettant rongeurs 3-4 heures par jour à ces facteurs de stress doux pendant 8 semaines, nous démontrons deux importants changements de comportement et de mauvais résultats de santé pour le système cardiovasculaire. Cette approche permet l'interrogation en profondeur des altérations neurologiques, comportementaux et physiologiques associés à la dépression induite par le stress chronique, ainsi que pour les tests de nouveaux agents thérapeutiques potentiels ou des stratégies d'intervention.
Introduction
Maladie mentale dépressif est un trouble neurologique complexe qui est aujourd'hui reconnu comme une des principales causes d'invalidité et de la charge de morbidité dans le monde entier. Rapporte le NIMH qu'environ 12% des Américains souffrent de dépression clinique, avec deux fois plus de femmes touchées par rapport aux hommes 1. Aux États-Unis seulement, la dépression représente des milliards de dollars de coûts de santé directs et environ 193 milliards $ de plus en coûts indirects (réduit le bénéfice et la perte de productivité) 2. Les symptômes de la dépression incluent l'anhédonie, changements dans les cycles de poids et de sommeil, diminution de l'activité physique et l'hygiène personnelle, des sentiments de désespoir ou de culpabilité, et / ou des pensées récurrentes de mort ou de suicide. Au cours de la dernière décennie, des études épidémiologiques et cliniques ont indiqué que la dépression est un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire (MCV) morbidité et de mortalité 3, et est un facteur prédictif du pronostic plus sévère des pathologies cardio-vasculaires, y compris unetherosclerosis, l'hypertension, l'infarctus du myocarde, et une maladie coronarienne, indépendamment de l'histoire antérieure de CVD ouverte 4. Malgré la prévalence croissante et l'impact de la dépression sur la santé publique défavorable, la physiopathologie de l'étiologie et connexe de cette maladie est mal comprise et l'hétérogénéité de la maladie en raison de divers facteurs (par exemple, des composantes environnementales et génétiques, biologiques) a fait le diagnostic clinique difficile à définir.
Les données indiquent que le stress psychologique insoluble est un facteur majeur contribuant pour le développement de maladies dépressives et peut également être un facteur reliant la dépression pathogène puissant et CVD, en partie en raison de la perturbation et la dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) 5,6. Le dysfonctionnement de l'axe HPA est un mécanisme important qui a été liée à des changements comportementaux et physiologiques observés dans la dépression et le développement de plusieurs facteurs de risque de maladies cardiovasculaires, y comprisla dyslipidémie, l'obésité, le diabète et 7. Plusieurs modèles précliniques de dépression ont été développés dans la tentative de reproduire le mécanisme d'altération de l'activité HPA axe caractéristique de la dépression clinique; ces modèles offrent un moyen validées pour enquêter sur les changements de comportement, neurologiques et physiologiques associés au stress chronique et aiguë chez les animaux. La validité d'un modèle animal de la maladie est basé sur la pertinence de l'étiologie et la progression de la conception du modèle et sa capacité de récapituler anatomique, neurophysiologique, et les caractéristiques comportementales observées dans la maladie humaine. En outre, les réponses aux traitements précliniques (comme les ISRS) devraient donner des résultats similaires à ceux observés dans les milieux cliniques.
Plusieurs modèles animaux de dépression induite par le stress sont actuellement utilisés dans la recherche, tels que l'impuissance apprise, début stress de la vie, et le stress de la défaite sociale. Cependant, chacun de ces modèles a inconvénients inhérentsqui réduisent leur efficacité translationnelle 8. Dans les dernières décennies, le stress léger (UCMS) protocole chronique imprévisible a émergé comme l'un des modèles les plus en translation pertinents pour étudier la physiopathologie de la dépression chez les rongeurs 9. Ce modèle est basé sur le concept fondamental que l'exposition chronique au stress perturbe les systèmes de réponse au stress et conduit à l'apparition de troubles dépressifs finalement. Au cours de la UCMS protocole, les animaux sont exposés à une série randomisée de facteurs de stress environnementaux et sociaux doux sur une base quotidienne. Un facteur crucial qui améliore la pertinence de ce modèle à des situations humaines réside dans le degré élevé d'imprévisibilité et incontrôlable des facteurs de stress, ainsi que l'heure à laquelle ils sont introduits. En outre, le protocole UCMS utilise uniquement des facteurs de stress doux, au lieu de compter sur la vie précoce ou des stimuli physiques agressifs. Sur une période d'exposition UCMS, comportements dépressifs développent et sont comparables à CliniCal symptômes, y compris diminution de la réactivité à des récompenses (anhédonie), changements dans l'activité physique et le comportement d'enquête (de impuissance et de désespoir), la détérioration de l'état de la couche et l'activité sexuelle modifié 10. Presque tous les symptômes de la dépression démontrables ont été rapportés en utilisant ce modèle, et des études ont démontré que ces comportements persistent pendant plusieurs semaines après la cessation du stress. En outre, ces comportements dépressifs UCMS-induits peuvent progressivement être vénéré par les chroniques, mais pas aiguë, le traitement avec des antidépresseurs particuliers, ce qui suggère des effets neurologiques similaires d'amélioration thérapeutique qui reflète fidèlement l'action et l'efficacité clinique variable de ces agents chez l'homme 11,14- 18. Nous rapportons ici une description détaillée du protocole UCMS et décrire les résultats typiques de comportement et vasculaires chez la souris.
Protocol
Representative Results
Discussion
Extensive clinical and epidemiological evidence has indicated that chronic stress is one of the most potent precipitating factors for depression. Repeated exposure to stressors may potentiate individual vulnerability to depression and other neuropsychiatric disorders as a consequence of the psychological and physical demands within the body that accumulate over time. The use of validated preclinical animal models offers a valuable translational tool for studying depression and comorbid diseases. Firstly, an ideal animal …
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This study was supported by the American Heart Association (IRG 14330015, PRE 16850005, PRE 20380386, EIA 0740129N), and the National Institutes of Health (RR 2865AR; P20 RR 016477).
Materials
| Temporary animal cages with lids | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Rodent bedding | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Predator fur or urine | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Rodent cage drinking bottles | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| 1000 ml graduated cylinder | variable | variable | This is optional. Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate |
| Wooden blocks cut from 2×4 | variable | variable | 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures |
| Soft paper towels | n/a | n/a | Provided by your institution |
| Small spray bottle | Walmart | n/a | 100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test |
| Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing | Walmart | variable | Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet) |
References
- Lett, H. S., et al. Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment. Psychosom Med. 66 (3), 305-315 (2004).
- Plante, G. E. Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relationship. Metabolism. 54, 45-48 (2005).
- Pizzi, C., Manzoli, L., Mancini, S., Bedetti, G., Fontana, F., Costa, G. M. Autonomic nervous system, inflammation and preclinical carotid atherosclerosis in depressed subjects with coronary risk factors. Atherosclerosis. 212 (1), 292-298 (2010).
- Barden, N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression. J Psychiatry Neurosci. 29 (3), 185-193 (2004).
- Bowman, R. E., Beck, K. D., Luine, V. N. Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Horm Behav. 43, 48-59 (2003).
- Baune, B. T., et al. The relationship between subtypes of depression and cardiovascular disease: a systematic review of biological models. Transl Psychiatry. 2, e92 (2012).
- O’Leary, O. F., Cryan, J. F. Towards translational rodent models of depression. Cell Tissue Res. 354 (1), 141-153 (2013).
- Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behav Brain Res. 175 (1), 43-50 (2006).
- Yalcin, I., Belzung, I., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behav Brain Res. 193 (1), 140-143 (2008).
- d’Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Stapleton, P. A., Goodwill, A. G., Isingrini, E., Frisbee, J. C. Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease. J Appl Physiol. 108 (5), 1041-1051 (2010).
- Stanley, S. C., Brooks, S. D., Butcher, J. T., d’Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Frisbee, J. C. Protective effect of sex on chronic stress- and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice. J Appl Physiol. 117 (9), 959-970 (2014).
- Ibarguen-Vargas, Y., Surget, A., Touma, C., Palme, R., Belzung, C. Multifaceted strain-specific effects in a mouse model of depression and of antidepressant reversal. Psychoneuroendocrinology. 33 (10), 1357-1368 (2008).
- Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. Sex differences in animal models of depression and antidepressant response. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 106 (3), 226-233 (2010).
- Mutlu, O., Gumuslu, E., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Kokturk, S., Kır, H. M., Akar, F., Erden, F. Effects of fluoxetine, tianeptine and olanzapine on unpredictable chronic mild stress-induced depression-like behavior in mice. Life Sci. 91 (25-26), 1252-1262 (2012).
- Gumuslu, E., Mutlu, O., Sunnetci, D., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Cine, N., Akar, F. The effects of tianeptine, olanzapine and fluoxetine on the cognitive behaviors of unpredictable chronic mild stress-exposed mice. Drug Res (Stuttg). 63 (10), 532-539 (2013).
- Isingrini, E., Belzung, C., Freslon, J. L., Machet, M. C., Camus, V. Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice. Psychosom Med. 74 (1), 63-72 (2012).
- Ripoll, N., David, D. J., Dailly, E., Hascoët, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behav Brain Res. 143, 193-200 (2003).
- Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. Elevated plus maze for mice. J Vis Exp. (22), 1088 (2008).
- Golbidi, S., Frisbee, J. C., Laher, I. Chronic stress impacts the cardiovascular system: animal models and clinical outcomes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , (2015).
