A Direct, Early Stage Protocole Guanidinylation pour la synthèse de complexes contenant aminoguanidine-produits naturels
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
Le groupe fonctionnel guanidine, affiché le plus en évidence dans l'arginine d'acide aminé, l'un des éléments fondamentaux de la vie, est un élément structurel important dans de nombreux produits pharmaceutiques et naturels complexes. En raison de la découverte continuelle de nouveaux produits naturels contenant guanidine-et de petites molécules conçues, les méthodes de guanidinylation rapides et efficaces sont d'un grand intérêt pour les chimistes organiques synthétiques et médicinales. Parce que la nucléophilie et basicité de guanidines peuvent affecter les transformations chimiques ultérieures, guanidinylation indirecte traditionnelle est généralement poursuivi. Les méthodes indirectes emploient généralement plusieurs étapes de protection comportant un précurseur amine latente, tel qu'un azide, phtalimide, ou un carbamate. En contournant ces méthodes détournées et employant une réaction guanidinylation directe au début de la séquence de synthèse, il était possible de forger la guanidine terminale linéaire contenant épine dorsale de clavatadine A à réaliserune synthèse courte et simplifiée de ce facteur inhibiteur puissant XIa. Dans la pratique, le chlorhydrate de guanidine est élaboré avec un réseau protégeant soigneusement construit qui est optimisé pour survivre aux étapes de synthèse à venir. Dans la préparation d'un clavatadine, guanidinylation directe d'une diamine disponible dans le commerce a éliminé deux étapes inutiles de sa synthèse. Couplé avec la grande variété de groupes protecteurs de guanidine connu, guanidinylation directe témoigne d'une pratique succincte et efficace inhérente aux méthodes qui permettent de trouver une maison dans la boîte à outils d'un chimiste de synthèse.
Introduction
L'objectif de cette vidéo est de montrer comment utiliser une méthode de guanidinylation direct et rapide pour faire une structure de guanidine terminale est plus pratique rapide et efficace que les méthodes de guanidinylation traditionnelles dans la synthèse organique. Le groupe fonctionnel guanidine, qui se trouve sur l'arginine de l'acide aminé, est un élément structurel clé dans de nombreux produits naturels complexes et des produits pharmaceutiques. La découverte et la conception de nouveaux produits naturels contenant de la guanidine et des petites molécules établissent la nécessité d'un procédé de guanidinylation plus efficace. L'approche détournée utilisée comprend l'introduction d'un précurseur de guanidine latent qui est démasqué à un stade tardif de la synthèse. En revanche, une tactique simple installe une guanidine protégée sur une amine primaire au début d'une voie de synthèse.
La nature réactive de guanidines les empêche généralement de l'utilisation de routine sans une stratégie appropriée de groupe protecteur. Traditionnellement, les méthodesà ajouter un groupe fonctionnel guanidine impliqué une approche indirecte qui implique plusieurs étapes de protection, suivie par l'addition de la guanidine à la fin de la synthèse. Deux synthèses récentes illustrent les inconvénients inhérents à guanidinylation 1,2 indirecte. La méthode directe rapportée ici consiste à faire réagir un réactif de guanidine protégé avec une amine primaire très tôt dans la synthèse d'une molécule donnée, puis à déprotéger à la fin de la synthèse. Cette stratégie a été déployée avec succès dans la récente synthèse totale des alcaloïdes marins biologiquement actifs clavatadine A et phidianidine A et B 3,4.
Bien que cette méthode de guanidinylation directe a ses avantages par rapport aux méthodes traditionnelles de guanidinylation il a encore ses inconvénients. Les conditions chimiques de la guanidine protégée peut survivre dépendra du groupe protecteur utilisé. En dépit de ces inconvénients potentiels, le procédé de guanidinylation directe est une stratégie qui permetpour ajouter des guanidines terminales amines primaires pour une utilisation dans la synthèse de molécules organiques complexes.
Protocol
Representative Results
Discussion
Les efforts initiaux pour préparer clavatadine A enrôlées une approche traditionnelle, indirecte à guanidinylation à partir d'un précurseur d'amine appropriée, qui dans ce cas était un azoture terminal. Au centre de cet effort était l'union des deux moitiés de la molécule pour construire le fragment carbamate. Malheureusement, toutes les tentatives pour réaliser une réduction de l' azoture en prévision d'un guanidinylation prévu un stade avancé ont été infructueuses. 25,26</sup…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
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