複雑なアミノグアニジン含有天然物の合成のための直接、早期グアニジニルプロトコル
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
グアニジン官能基、アミノ酸アルギニン、生命の基本的なビルディングブロックの1つの中で最も目立つように表示は、多くの複雑な天然物及び医薬品に見出される重要な構成要素です。新しいグアニジン含有天然物と設計された小型分子の継続的な発見のために、迅速かつ効率的なグアニジニル方法は、合成および医薬品有機化学者に関心のあります。グアニジンの求核及び塩基性が、その後の化学変換に影響を与える可能性があるため、伝統的な、間接的なグアニジニルは、一般的に追求されています。間接的な方法は、一般に、アジド、フタルイミド、またはカルバメートなどの潜在アミン前駆体を含む複数の保護ステップを採用します。これらの回りくどい方法を回避し、早期の合成配列で直接グアニジニル反応を採用することにより、実現するclavatadine Aのバックボーンを含む線形端末グアニジンを偽造することが可能でしたこの強力なXIa因子阻害剤の短期および合理化合成。実際には、塩酸グアニジンが来て、合成手順を生き残るために最適化されて慎重に構築保護アレイに詳述されています。 clavatadine Aの製造において、市販のジアミンの直接グアニジニルは、その合成から2不要な手順を排除しました。知らグアニジン保護基の多種多様と相まって、直接グアニジニルは、合成化学者のツールボックスの家を見つける方法に固有の簡潔かつ効率的な実用性をevinces。
Introduction
このビデオの目的は、端末グアニジン構造を作るために、直接、早期グアニジニルメソッドを使用するより、実用的な迅速、かつ有機合成における伝統的なグアニジニル方法よりも効率的である方法を示すことです。アミノ酸アルギニンに見られるグアニジン官能基は、多くの複雑な天然物及び医薬品における重要な構成要素です。天然産物および小分子を含む新たなグアニジンの発見および設計は、より効率的なグアニジニル方法の必要性を確立します。一般的に使用される遠回りのアプローチは、合成の遅い段階でマスクされていない潜在グアニジン前駆体の導入を提供しています。これとは対照的に、簡単な戦術は、合成経路における初期の第一級アミンに保護されたグアニジンをインストールします。
グアニジンの反応性質は、一般的に、適切な保護基戦略なしに日常的な使用からそれらを排除します。伝統的に、方法グアニジンを追加する官能基は、合成の終わりにグアニジンを添加すること、続いて複数の保護ステップを含ん間接的なアプローチを含みました。最近の二つの合成は、間接的なグアニジニル1,2に固有の欠点を示しています。本明細書で報告ダイレクトメソッドは、指定された分子の合成の初期に第一級アミンと、保護グアニジン試薬を反応させ、次いで、合成の終了時に、それを脱保護することを含みます。この戦略は、生物学的に活性海洋アルカロイドの最近の全合成に正常にデプロイされたが、Aとphidianidine AとB 3,4を clavatadine。
この直接グアニジニル方法はグアニジニルの伝統的な方法よりもその利点を持っていないが、それはまだその欠点を有しています。保護されたグアニジンを用いた保護基に依存して生き残ることができる化学的条件。これらの潜在的な欠点にもかかわらず、直接グアニジニル法が可能な戦略であります複雑な有機分子の合成に使用するための第一級アミンに、端末グアニジンを追加します。
Protocol
Representative Results
Discussion
clavatadine Aを準備するための初期の努力は、この場合には、端末アジドた適切なアミン前駆体からグアニジニルに伝統的な、間接的なアプローチを入隊しました。この取り組みの中心には、カルバミン酸部分を構築するために、分子の2つの半分の労働組合でした。残念ながら、すべての計画後期グアニジニルを見越してアジド化を実現する試みが失敗に終わった。25,26これらの挫折は…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
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