복잡한 아미노 구아니딘 함유 천연 제품의 합성에 대한 직접, 초기 단계 Guanidinylation 프로토콜
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
아미노산 아르기닌, 삶의 기본적인 빌딩 블록 중 하나에서 가장 현저하게 표시되는 구아니딘 작용기가 많은 복잡한 천연물 의약품 검색된 중요한 구성 요소이다. 새로운 구아니딘 함유 천연 제품과 디자인 작은 분자의 지속적인 발견에 의해 신속하고 효율적인 guanidinylation 방법은 합성 및 의약 유기 화학자에 대한 관심의이다. 구아니딘의 친 핵성 및 염기성 후속 화학 변환에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 기존의 간접 guanidinylation는 일반적으로 추구한다. 간접 방법은 일반적으로 그러한 지드, 프탈이 미드 또는 카르 바 메이트와 같은 잠재 성 아민 전구체를 포함하는 복수의 보호 단계를 채용한다. 이러한 우회 방법을 우회하고 인공 서열 초기 직접 guanidinylation 반응을 이용함으로써 실현 clavatadine (A)의 주쇄를 포함하는 선형 단말 구아니딘을 위조 할 수 있었다이 강력한 요인 쌰 억제제의 짧고 효율적인 합성. 실제로, 구아니딘 염산염 올 합성 단계를 살아 남기 위해 최적화 된주의 깊게 구축 보호 어레이와 정교합니다. clavatadine A의 준비, 시판되는 디아민의 직접 guanidinylation는 합성에서 두 불필요한 단계를 제거. 알려진 구아니딘 보호 그룹의 다양한 결합, 직접 guanidinylation은 합성 화학자의 도구 상자에있는 가정을 찾을 방법 고유의 간결하고 효율적인 실용성을 evinces.
Introduction
이 동영상의 목적은 직접 초기 guanidinylation 방법을 사용하여 유기 합성 guanidinylation 전통적인 방법에 비해 단말 구아니딘 구조는보다 실용적인 신속하고 효율적으로하는 방법을 보여주고있다. 아미노산 아르기닌 발견 구아니딘 작용기가 많은 복잡한 천연물 의약품의 핵심 구성 요소이다. 검색 및 천연물 및 작은 분자를 포함하는 새로운 구아니딘의 디자인은보다 효율적인 guanidinylation 방법에 대한 필요성을 확립한다. 일반적으로 사용되는 우회 방법은 합성의 마지막 단계에 가면되는 잠재 구아니딘 전구체의 도입을 갖추고 있습니다. 대조적으로, 간단한 전술은 합성 경로에서 일찍 차 아민에 보호 된 구아니딘를 설치합니다.
구아니딘의 반응 특성은 일반적으로 적절한 보호기 전략없이 일상적인 사용에서 그들을 방해한다. 전통적 방법구아니딘을 추가 관능기 합성의 끝에서 구아니딘을 첨가 하였다 여러 보호 단계를 포함 간접적 인 방법을 포함했다. 두 최근 합성 간접 guanidinylation의 1, 2에 고유의 단점을 설명한다. 본원에보고 된 직접적인 방법은 주어진 분자의 합성 초기에 차 아민으로 보호 된 구아니딘 화 시약과 반응 후 합성의 마지막에 탈 보호 포함한다. 이 전략은 생물학적 활성 해양 알칼로이드의 최근 총 합성에 성공적으로 배포 된 A와 phidianidine A와 B 3,4 clavatadine.
이 직접 guanidinylation 방법은 guanidinylation의 전통적인 방법을 통해 그 장점을 가지고 않지만 여전히 단점이 있습니다. 보호 된 구아니딘이 사용 된 보호기에 따라 달라집니다 살아남을 수 화학 조건. 이러한 잠재적 인 단점에도 불구하고, 직접 guanidinylation 방법은 활성화 전략은복합 유기 분자의 합성에 사용하기위한 급 아민 터미널 구아니딘을 추가한다.
Protocol
Representative Results
Discussion
clavatadine을 준비하는 초기의 노력은이 경우에 터미널 아 지드했다 적합한 아민 전구체에서 guanidinylation에 전통적인 간접 접근 방식을 입대. 이러한 노력의 핵심은 카르 바 메이트 부분을 구성하는 분자의 두 반쪽의 조합이었다. 불행하게도, 계획 늦게 단계 guanidinylation의 기대에 아 지드 감소를 실현하기위한 모든 시도는 실패했다. 25, 26이 좌절 시판 재료에서 직접 guanidinylation에 의해 단일…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
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