Un directa, Protocolo Guanidinylation Etapa Temprana para la Síntesis de complejos productos naturales que contiene aminoguanidina-
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
El grupo funcional de guanidina, que se muestra más prominente en el aminoácido arginina, uno de los pilares fundamentales de la vida, es un elemento estructural importante que se encuentra en muchos productos naturales complejos y productos farmacéuticos. Debido al continuo descubrimiento de nuevos productos naturales que contiene guanidina-y pequeñas moléculas diseñadas, métodos rápidos y eficientes guanidinylation son de gran interés para los químicos orgánicos sintéticos y medicinales. Debido a que el nucleófilo y basicidad de guanidinas pueden afectar transformaciones químicas posteriores, tradicional guanidinylation, indirecto es típicamente perseguido. Los métodos indirectos emplean comúnmente múltiples etapas de protección que implican un precursor de amina latente, como una azida, ftalimida, o carbamato. Por eludir estos métodos tortuosos y empleando una reacción directa guanidinylation temprano en la secuencia sintética, fue posible para forjar el terminal de guanidina lineal que contiene columna vertebral de clavatadine A a darse cuentauna síntesis breve y simplificada de este factor inhibidor potente XI bis. En la práctica, el hidrocloruro de guanidina se elabora con una matriz de proteger cuidadosamente construida que está optimizado para sobrevivir a las etapas de síntesis para venir. En la preparación de clavatadine A, guanidinylation directa de una diamina comercialmente disponible eliminado dos pasos innecesarios de su síntesis. Junto con la gran variedad de grupos protectores de guanidina conocido, guanidinylation directa pone en evidencia un sentido práctico y eficiente sucinta inherentes a los métodos que encuentran un hogar en la caja de herramientas de un químico sintético.
Introduction
El objetivo de este video es mostrar cómo el uso de un método guanidinylation directa y pronto para hacer una estructura terminal de guanidina es más práctico, rápido y eficiente que los métodos tradicionales guanidinylation en síntesis orgánica. El grupo funcional de guanidina, se encuentra en el aminoácido arginina, es un elemento estructural fundamental en muchos productos naturales complejos y productos farmacéuticos. El descubrimiento y diseño de nuevos guanidina que contiene productos naturales y moléculas pequeñas establecen la necesidad de un método guanidinylation más eficiente. El enfoque utilizado comúnmente tortuosa cuenta con la introducción de un precursor de guanidina latente que se desenmascara en una etapa tardía de la síntesis. En contraste, una táctica sencillo instala una guanidina protegida en una amina primaria a principios de una ruta sintética.
La naturaleza reactiva de guanidinas generalmente les impide el uso rutinario sin una estrategia de grupo protector adecuado. Tradicionalmente, los métodosPara añadir un grupo funcional de guanidina involucrado un enfoque indirecto que implicó múltiples etapas de protección, seguido de la adición de la guanidina al final de la síntesis. Dos síntesis recientes ilustran los inconvenientes inherentes a 1,2 guanidinylation indirecta. El método directo informado en el presente documento implica la reacción de un reactivo de guanidina protegida con una amina primaria desde el principio en la síntesis de una molécula dada y después desproteger al final de la síntesis. Esta estrategia se ha implementado correctamente en la síntesis total reciente de alcaloides marinos biológicamente activos clavatadine A y phidianidine A y B 3,4.
Si bien este método guanidinylation directa tiene sus ventajas sobre los métodos tradicionales de guanidinylation todavía tiene sus inconvenientes. Las condiciones químicas que la guanidina protegida puede sobrevivir dependerá del grupo protector empleado. A pesar de estos posibles inconvenientes, el método guanidinylation directa es una estrategia que permiteañadir guanidinas terminales de aminas primarias para su uso en la síntesis de moléculas orgánicas complejas.
Protocol
Representative Results
Discussion
Los esfuerzos iniciales para preparar clavatadine A alistaron un enfoque tradicional, indirecta a guanidinylation partir de un precursor de amina adecuado, que en este caso era una azida terminal. Fundamental para este esfuerzo fue la unión de las dos mitades de la molécula para construir el resto carbamato. Desafortunadamente, todos los intentos de realizar una reducción de la azida en previsión de una guanidinylation de la última etapa planificada no tuvieron éxito. 25,26 Estos retrocesos inspirados l…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
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