Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Guanidin funktionella gruppen, visas framförallt i aminosyran arginin, en av de grundläggande byggstenarna i livet, är en viktig konstruktionselement finns i många komplexa naturprodukter och läkemedel. På grund av den ständiga upptäckten av nya guanidin-innehållande naturliga produkter och utformade små molekyler, snabba och effektiva guanidinylation metoder är av stort intresse för syntetiska och läkemedel organiska kemister. Eftersom nukleofiliciteten och basicitet av guanidiner kan påverka efterföljande kemiska omvandlingar, är traditionell, indirekt guanidinylation typiskt eftersträvas. Indirekta metoder använder vanligen flera skydd steg som involverar ett latent aminprekursor, såsom en azid, ftalimid, eller karbamat. Genom att kringgå dessa omvägar metoder och med användning av en direkt guanidinylation reaktion i början av den syntetiska sekvensen, var det möjligt att smida den linjära terminala guanidin innehållande ryggraden i clavatadine A för att realiseraen kort och strömlinjeformad syntes av denna potenta faktor XIa hämmare. I praktiken är guanidinhydroklorid utarbetas med en omsorgsfullt konstruerade skydda array som är optimerad för att överleva de syntetiska steg framöver. Vid framställning av clavatadine A, direkt guanidinylation av en kommersiellt tillgänglig diamin elimineras två onödiga steg från dess syntes. Tillsammans med en stor mängd kända guanidin skyddande grupper, den lägger direkt guanidinylation en kortfattad och effektiv praktiska inneboende metoder som finner ett hem i en syntetisk kemist verktygslåda.
Syftet med den här videon är att visa hur du använder en direkt och tidigt guanidinylation metod för att göra en terminal guanidin struktur är mer praktisk, snabb och effektiv än traditionella guanidinylation metoder i organisk syntes. Guanidin funktionella gruppen, som finns på aminosyran arginin, är en nyckelstrukturelement i många komplexa naturprodukter och läkemedel. Upptäckten och utformningen av nya guanidin innehållande naturliga produkter och små molekyler fastställa behov av en mer effektiv guanidinylation metod. Den vanligen använda omvägar tillvägagångssätt har införandet av en latent guanidin prekursor som demaskeras i ett sent skede i syntesen. I motsats, installerar en enkel taktik en skyddad guanidin på en primär amin tidigt i en syntesväg.
Den reaktiva natur guanidiner hindrar dem i allmänhet från rutinmässig användning utan en lämplig skyddsgrupp strategi. Traditionellt, metoderatt lägga till en guanidin funktionell grupp med en indirekt metod som involverade flera skyddssteg, följt av tillsats av guanidin vid slutet av syntesen. Två nya synteser illustrerar nackdelarna med indirekt guanidinylation 1,2. Den direkta metoden som rapporteras häri innefattar omsättning av en skyddad guanidin reagens med en primär amin tidigt i syntesen av en given molekyl och sedan avlägsnande av skyddet den i slutet av syntesen. Denna strategi används med framgång i senaste totala syntes av biologiskt aktiva marina alkaloider clavatadine A och phidianidine A och B 3,4.
Medan denna direkta guanidinylation metod har sina fördelar jämfört med traditionella metoder för guanidinylation det fortfarande har sina nackdelar. De kemiska förhållandena att den skyddade guanidinen kan överleva kommer att bero på den skyddande gruppen som användes. Trots dessa potentiella nackdelar, är den direkta guanidinylation metoden en gynnsam strategiför att lägga till terminal guanidiner till primära aminer för användning vid syntes av komplexa organiska molekyler.
Initiala ansträngningar att förbereda clavatadine A värvat en traditionell, indirekt förhållningssätt till guanidinylation från en lämplig amin föregångare, som i detta fall var en terminal azid. Centralt för denna insats var en förening av de två halvorna av molekylen för att konstruera karbamat delen. Tyvärr har alla försök att förverkliga en azid reduktion i väntan på en planerad sent stegs guanidinylation misslyckades. 25,26 Dessa bakslag inspirerade strävan efter förening 7,…
The authors have nothing to disclose.
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |