Karmaşık Aminoguanidine içeren Doğal Ürünler Sentezi için bir Direct, Erken Evre Guanidinylation Protokolü
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
Arginin isimli aminoasit, yaşamın temel yapı taşlarından biri en belirgin görüntülenen guanidin fonksiyonel grup, birçok karmaşık doğal ürünler ve ilaç bulunan önemli bir yapısal unsurudur. Yeni guanidin ihtiva eden doğal ürünler ve tasarlanan küçük moleküller, sürekli keşif sayesinde hızlı ve etkili bir guanidinylation yöntemleri, sentetik ve ilaç organik kimyacılar keskin ilgi çekmektedir. guanidinlere nükleofilikliği ve bazlık sonraki kimyasal dönüşümleri etkileyebilir çünkü, geleneksel, dolaylı guanidinylation genellikle sürdürülmektedir. Dolaylı yöntemler yaygın böyle bir azid, ftalimid veya karbamat gibi gizli amin öncüsünün içeren çoklu koruma adımlarını kullanır. Bu dolambaçlı yöntemler engellemeyi ve sentetik sırayla erken doğrudan guanidinylation reaksiyonu kullanılarak, fark clavatadine A omurgasını içeren doğrusal terminali guanidin oluşturmak mümkün olmuşturBu güçlü faktör XIa inhibitörü kısa ve akıcı sentezi. Uygulamada, guanidin hidroklorür gelip sentetik adımlar hayatta kalmak için optimize edilmiş bir özenle inşa koruyucu dizi durulmuştur. clavatadine A hazırlanmasında, bir ticari olarak temin edilebilir diaminin doğrudan guanidinylation sentezi iki gereksiz adımları ortadan kaldırmıştır. Bilinen guanidin koruyucu grupların çeşitli ile birleştiğinde, doğrudan guanidinylation sentetik kimyagerin araç kutusunda bir ev bulmak yöntemlere doğasında bir sözün ve verimli bir pratiklik evinces.
Introduction
Bu videonun amacı doğrudan ve erken guanidinylation yöntemi kullanılarak organik sentez geleneksel guanidinylation yöntemlerine göre bir terminal guanidin yapıdır daha pratik, hızlı ve verimli hale getirmek için nasıl göstermektir. amino asit arginin bulunan guanidin fonksiyonel grup, bir çok kompleks doğal ürünler ve farmasötik önemli bir yapısal elemanıdır. keşfi ve doğal ürünler ve küçük molekülleri ihtiva eden yeni bir guanidin tasarım daha etkin bir guanidinylation yöntemi için ihtiyaç oluşturmaktadır. Yaygın olarak kullanılan dolambaçlı bir yaklaşım sentezinde geç bir aşamada maskesiz bir gizli guanidin öncüsünün giriş bulunmaktadır. Bunun aksine, basit bir yöntem ise sentetik yol erken bir primer amin üzerinde korunan bir guanidin yükler.
guanidinler reaktif yapısı, genellikle, uygun bir koruma grubu stratejisi olmadan rutin kullanım bunları engeller. Geleneksel olarak, yöntemguanidin eklemek için fonksiyonel grup sentezin sonunda guanidin ilavesi izledi çoklu koruma adımları dahil dolaylı yaklaşımı çıkıyor. İki yeni sentezler dolaylı guanidinylation 1,2 doğasında dezavantajları göstermektedir. Bu tarifnamede bildirilen doğrudan bir yöntem, belirli bir molekülün sentezi erken bir birincil amin ile korunmuş bir guanidin reaktifi reaksiyona sokulması ve daha sonra, sentezin sonunda da korumanın kaldırılmasını içerir. Bu strateji biyolojik olarak aktif deniz alkaloidler son toplam sentezi başarıyla konuşlandırıldı A ve phidianidine A ve B 3,4 clavatadine.
Bu doğrudan guanidinylation yöntemi guanidinylation geleneksel yöntemlere göre avantajları var iken hala sakıncaları vardır. korumalı guanidin kullanılan koruyucu gruba bağlı olacaktır hayatta kimyasal koşulları. Bu potansiyel dezavantajları rağmen, doğrudan guanidinylation yöntem sağlayan bir stratejidirKompleks organik moleküllerin sentezinde kullanılmak için birincil aminlere Terminal guanidin ekleyin.
Protocol
Representative Results
Discussion
clavatadine hazırlamak için ilk çalışmaları, bu durumda, bir terminal azid olduğu uygun bir amin ön-gelen guanidinylation için geleneksel bir dolaylı yaklaşımı kaydolmak. Bu amaç doğrultusunda karbamat parçasını oluşturmak için, molekülün iki yarım birleşmesidir. Ne yazık ki, planlı bir geç evre guanidinylation beklentisiyle bir azid indirgenmesine gerçekleştirmek için bütün girişimler başarısız olmuştur. 25,26 Bu gerilemeler ticari olarak temin edilebilen malzemelerden, d…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
References
- Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
- Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).
- Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).
- Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
- . . Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , (2012).
- Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2012).
- Pirrung, M. C. . The Synthetic Organic Chemist’s Companion. , (2007).
- Padias, A. B. . Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , (2011).
- . . Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , (2007).
- Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. Preparation and Use of N,N’-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002).
- Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
- . . Digital Lab Techniques: Using a Balance. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Filtration. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , (2007).
- . . Flash Chromatography 101. , (2015).
- . . Digital Lab Techniques Manual: TLC – The Basics. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: TLC – Advanced. , (2007).
- Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. . NMR Tips and Tricks. , (2015).
- Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure – Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
- Wolkowitz, H., Dunn, M. S. Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).
- Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
- Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
- Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
- Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
- Barykina, O., Snider, B. B. Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).
- Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).
- Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
- Wuts, P. G. M., Greene, T. W. . Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. , (2007).
- Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. , (2015).
- Bhonde, V. R., Looper, R. E. A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).
- Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
- Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
- Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
- Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
- Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).
- Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
- Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).
