Facile Fremstilling af 4-substituerede quinazolinderivater
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
Rapporteret i dette papir er en meget enkel fremgangsmåde til direkte fremstilling af 4-substituerede quinazolinderivater fra en reaktion mellem substituerede 2-aminobenzophenoner og thiourinstof i nærvær af dimethylsulfoxid (DMSO). Dette er en unik komplementær reaktion, i hvilket thiourinstof undergår termisk nedbrydning til dannelse carbodiimid og hydrogensulfid, hvor de tidligere reagerer med 2-aminobenzophenon til dannelse 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt, mens hydrogensulfid reagerer med DMSO, hvilket gav methanthiol eller anden svovlholdig molekyle, som derefter fungerer som en supplerende reduktionsmiddel for at reducere 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt i 4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolin-2-amin. Efterfølgende frembyder fjernelse af ammoniak fra 4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolin-2-amin substitueret quinazolinderivat. Denne reaktion normalt giver quinazolinderivat som et enkelt produkt som følge af 2-aminobenzofenon som overvåget ved GC / MSanalyse, sammen med en lille mængde svovlholdige molekyler, såsom dimethyldisulfid, dimethyl trisulfid etc. Reaktionen sædvanligvis udfylder ved 4-6 timer ved 160 * C i lille målestok, men kan strække sig over 24 timer, når den udføres i stor skala. Reaktionsproduktet kan let oprenses ved hjælp af afvaskning DMSO med vand efterfulgt af søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi.
Introduction
Substituerede quinazoliner, som en unik type heterocykler, har været kendt i en række biologiske aktiviteter, herunder antibiotika, 1 antidepressivum, 2 antiinflammatorisk, 3,4 antihypertensiv, 3 antimalaria, 5 og anti-tumoral, 6 bl.a. . Hvad mere er, 4-substituerede quinazoliner, fx 4-aryl-quinazoliner, med anti-plasmodial aktivitet 7 er blevet anerkendt som epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) tyrosinkinaseinhibitorer, 8 CNS-depressiva, 9 og antibiotika mod methicillin-resistente Staphylococcus aureus og vancomycin-resistente Enterococcus faecalis. 10 på grund af sin brede spektrum af biologiske aktiviteter, har syntetiske fremgangsmåder til substituerede quinazoliner er stort set blevet udforsket. Som et eksempel, er allerede blevet rapporteret mere end 25 syntetiske metoder til fremstilling af 4-phenylquinazolines. 11 Reptant metoder omfatter dannelsen af 4-phenylquinazolines fra 2-aminobenzophenoner og formamid i nærvær af bortrifluoridetherat (BF3 · Et2O) 12 eller myresyre, 13 eller fra omsætningen af 2-aminobenzophenoner med Urotropine og ethylbromacetat, 14 eller reaktionen med aldehyd og ammoniumacetat i nærvær af et oxidationsmiddel. 15
Forskellig fra de ovennævnte reaktioner under anvendelse fugtsensitive reagens (f.eks BF3 · Et2O) eller dyre reagens (f.eks Urotropine og ethylbromacetat), en let metode, som nemt kan konvertere 2-aminobenzophenoner til tilsvarende 4-phenylquinazolines i dimethylsulfoxid ( DMSO) i nærvær af thiourinstof er blevet udforsket. Ekstensivt mekanistiske undersøgelser af denne reaktion indikerer, at det er en komplementær reaktion, hvor thiourinstof undergår termisk nedbrydning til dannelse carbodiimid oghydrogensulfid, hvor carbodiimid reagerer med 2-aminobenzophenon til dannelse 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt, mens DMSO bruges ikke kun som et opløsningsmiddel, men også reagens til dannelse svovlholdige reducerende reagens, når det reagerer med hydrogen sulfid (også som følge af thiourinstof). Derefter de svovlholdige reduktionsmidler reducerer 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine mellemprodukt til dannelse af 4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolin-2-amin, der gennemgår fjernelse af ammoniak til dannelse af 4-phenylquinazolin. Denne reaktion udføres sædvanligvis ved temperatur fra 135-160 ° C, og kan nemt udføres ved hjælp af traditionelle oliebad opvarmning på kogeplade eller under mikrobølgebestråling. Denne reaktion er generelt illustreret i figur 1 nedenfor.
Figur 1: En generel reaktion mellem 2-aminobenzophenon ogthiourinstof i DMSO. Klik her for at se en større version af dette tal.
Protocol
Representative Results
Discussion
Denne rene reaktion (som vist i figur 2) vises meget spændende i begyndelsen som molekylvægten af produktet kun forøges med 9 i forhold til den for udgangsmaterialet (som vist i figur 3 og figur 4). Dette lyder umuligt, fordi atomvægt af kulstof er 12. Meget sandsynligt, vil indførelse af et carbonatom i et molekyle forøge molekylvægten af mindst 12, hvis den ledsagende hydrogenatom (er) ikke blev medtaget. Derfor har reaktionen forvirret os for en hel del …
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O’Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. . Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , (1996).
- Yang, C. -. H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
