Facile Fremstilling av 4-Substituerte kinazolinderivater
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
Rapportert i dette papir er en meget enkel metode for direkte fremstilling av 4-substituerte kinazolin-derivater fra en reaksjon mellom substituerte 2-aminobenzofenoner og tiourea i nærvær av dimetylsulfoksid (DMSO). Dette er en unik komplementær reaksjonssystem hvori tiourea undergår termisk spaltning under dannelse av karbodiimid og hydrogensulfid, hvor de tidligere reagerer med 2-aminobenzofenon for å danne 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin-mellomproduktet, mens hydrogensulfid reagerer med DMSO for å gi metantiol eller annen svovelholdig molekyl som deretter fungerer som en komplementær reduksjonsmiddel for å redusere 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin mellomprodukt til 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin. Deretter gir eliminering av ammoniakk fra 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin-substituerte kinazolin-derivater. Denne reaksjonen gir vanligvis quinazolin-derivat som et enkelt produkt som stammer fra 2-aminobenzofenon som overvåket ved GC / MS-analyse, sammen med små mengder av svovelholdige molekyler slik som dimetyldisulfid, dimetyltrisulfid, etc. Reaksjonen er vanligvis fullført i 4-6 timer ved 160 ° C i liten skala, men kan vare i løpet av 24 timer når den utføres i stor målestokk. Reaksjonsproduktet kan lett renses ved hjelp av vasking av DMSO med vann etterfulgt av kolonnekromatografi eller tynnsjiktskromatografi.
Introduction
Substituerte kinazoliner, som en unik type av heterosykliske grupper, har vært kjent i en rekke biologiske aktiviteter, inkludert antibiotika, en antidepressant, 2 anti-inflammatorisk, anti-hypertensive 3,4, 3 antimalarial, 5 og anti-tumoral, 6 bl.a. . Hva mer er, 4-substituerte kinazoliner, f.eks 4-aryl-kinazoliner, med anti-plasmodial aktivitet 7 har blitt anerkjent som epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) tyrosinkinasehemmere, 8 CNS depressiva, 9 og antibiotika mot meticillinresistente Staphylococcus aureus og vancomycin-resistente Enterococcus faecalis. 10 på grunn av sitt brede spekter av biologiske aktiviteter, syntesemetoder for substituerte kinazoliner har vært i stor grad utforsket. Som et eksempel, har mer enn 25 syntetiske metoder som allerede er blitt rapportert for utarbeidelse av 4-phenylquinazolines. 11 Representative metoder omfatter dannelse av 4-phenylquinazolines fra 2-aminobenzofenoner og formamid i nærvær av bortrifluorideterat (BF3-2 O) 12 eller maursyre, 13 eller fra omsetning av 2-aminobenzofenoner med Urotropine og etylbromacetat, 14 eller omsetningen med aldehyd og ammoniumacetat i nærvær av et oksydasjonsmiddel. 15
Forskjellig fra de ovenfor angitte reaksjoner ved hjelp av fuktighetsfølsomme reagens (som BF3-2-O) eller dyrt reagens (f.eks Urotropine og etylbromacetat), en lettvint fremgangsmåte som lett kan omdanne 2-aminobenzofenoner inn i tilsvarende 4-phenylquinazolines i dimetylsulfoksyd ( DMSO) i nærvær av tiourea blitt utforsket. Utstrakt mekanistiske undersøkelser vedrørende denne reaksjonen viser at det er en komplementær reaksjon hvori tiourea undergår termisk spaltning under dannelse av karbodiimid oghydrogensulfid, hvor karbodiimid reagerer med 2-aminobenzofenon for å danne 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin-mellomproduktet, mens DMSO brukes ikke bare som et oppløsningsmiddel, men også reagensen til å generere svovelholdig reduksjonsmiddel når det reagerer med hydrogen sulfid (også som følge av tiourea). Deretter, de svovelholdige reduksjonsmidler reduserer 4-phenylquinazolin-2 (1H) imin mellomprodukt for dannelse av 4-fenyl-1,2-dihydro-kinazolin-2-amin som undergår eliminering av ammoniakk for å danne 4-phenylquinazoline. Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved temperatur 135-160 ° C, og kan lett utføres ved hjelp av tradisjonelle oljebad oppvarming på varmeplaten eller under mikrobølgebestråling. Denne reaksjonen blir generelt illustrert i Figur 1 nedenfor.
Figur 1: En generell reaksjon mellom 2-aminobenzofenon ogtiourea i DMSO. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Protocol
Representative Results
Discussion
Dette rene reaksjon (som vist i figur 2) vises meget interessant ved begynnelsen som molekylvekten av produktet bare økes med 9 i forhold til den for utgangsmaterialet (som vist på figur 3 og figur 4). Dette høres umulig fordi atomvekten av karbon er 12 svært sannsynlig, vil innføring av ett karbonatom i et molekyl øke molekylvekten med minst 12 hvis den ledsagende hydrogenatom (er) ikke ble inkludert. Derfor har reaksjonen forvirret oss for mye tid.
<p class=…Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O’Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. . Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , (1996).
- Yang, C. -. H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
