Electrochemotherapy is the local treatment of solid tumors. The main mechanism is electroporation-mediated permeabilization of the tumor cells’ membrane which enables increased internalization of cytostatics like bleomycin and cisplatin. Thus, antitumor effectiveness is potentiated at the site of the application of electric pulses to the tumors.
Electroquimioterapia (ECT) es un enfoque local que se utiliza para el tratamiento de tumores sólidos de diferentes histologías. Su mecanismo se basa en la permeabilización de la membrana celular por medio de "electroporación". Para lograr el "electroporación" de las células, pulsos eléctricos son generados por un generador y se entregan al tejido diana por el uso de electrodos. La electroporación es un método físico que se utiliza para introducir moléculas, como citostáticos, en las células que no podía pasar la membrana celular por su cuenta. En Electroquimioterapia, en la actualidad, se utilizan clínicamente cisplatino y bleomicina. Eficacia antitumoral Electroquimioterapia es alta, por ejemplo de hasta 100% de respuesta completa de los mastocitos caninos tumores se logró más pequeño que 2 cm 3. Además, electroquimioterapia se puede utilizar para el tratamiento de tumores inoperables. Una de las características importantes de electroquimioterapia es que puede ser eficaz como un tratamiento de una sola vezsolamente. Sin embargo, en el caso de fracaso o la respuesta parcial del tumor se puede repetir varias veces con igual o mayor eficacia. Electroquimioterapia ya es un tratamiento estándar para los tumores cutáneos y subcutáneos de diversas histologías en oncología humana y veterinaria. Por otra parte, varios estudios clínicos que explotan Electroquimioterapia para tumores profundos están en curso.
ECT es una técnica de ablación local para el tratamiento de tumores de diferentes histologías. resultados de ablación de la muerte celular inducida por fármacos, que es un resultado del aumento de la acumulación del fármaco en las células debido a cambio de permeabilidad de la membrana celular inducida por la entrega directa de impulsos eléctricos en la piel alrededor del tumor después de la inyección intratumoral o intravenosa del fármaco. El principal mecanismo de la TEC es mejorar la eficacia de los fármacos citostáticos por aumento de la acumulación intracelular de los fármacos, por electropermeabilization membrana celular (electroporación) 1,2. La electroporación provoca un aumento de la captación del fármaco de dos citostáticos: bleomicina y cisplatino, que son fármacos hidrófilos con baja permeabilidad de la membrana. Debido al aumento de la citotoxicidad de la bleomicina y cisplatino en el sitio de aplicación del impulso eléctrico, se necesitan dosis bajas de medicamentos para la buena eficacia antitumoral y, en consecuencia mínimos o nulos efectos secundarios sistémicos de los fármacos son observed 3. Otra característica de la TEC es un efecto antivascular tumor que resulta en primer lugar en la cerradura vascular, es decir., Disminución del flujo sanguíneo dentro del tumor, y por lo tanto la retención de citostáticos dentro de ella y en segundo lugar en un vascular interrumpir la acción, es decir., Muerte directa de las células endoteliales de los vasos sanguíneos pequeños que conduce a la muerte de las células tumorales secundaria 4-6. El tercer mecanismo de ECT eficacia antitumoral es la activación del sistema inmune como ECT provoca una respuesta inmune por el antígeno tumor vertimiento en los alrededores del tumor. La participación del sistema inmune es crucial para la erradicación completa del tumor 7.
ECT ha mostrado un gran potencial en oncología humano, donde ECT ya se utiliza como un tratamiento estándar de los tumores cutáneos y subcutáneos, ya que presenta hasta un 80% de respuestas objetivas 3. Además, la terapia electroconvulsiva se utiliza en varios estudios clínicos que tratan las metástasis tumorales en el cerebro <shasta> 8, 9 ósea y el hígado 10. Los estudios clínicos en oncología veterinaria ya han demostrado que el tratamiento con TEC en hasta un 80% respuestas objetivas de larga duración en el tratamiento de tumores cutáneos y subcutáneos en los perros 11, 12, 13 gatos y caballos 14. La eficacia antitumoral depende del tamaño del tumor y tumores menores de 2 cm 3 responden mejor que los tumores más grandes 15.
Además, un estudio que compara la cirugía con ECT en el tratamiento de tumores de mastocitos en perros demostró que el tratamiento con TEC resultó en 70% de respuestas completas mientras que la cirugía resultó en 50% de respuestas completas 11 demuestra que la TEC es un tratamiento equivalente a la cirugía. Además, ECT representa un método alternativo para el tratamiento de tumores sólidos para tratamiento quirúrgico, concretamente en aquellos casos en que los propietarios no consienten a la cirugía o si los tumores son difíciles de impuestos especiales con márgenes claros sobre todo debido a suubicación (por ejemplo, la infiltración de los vasos, tumores de la cabeza o de la pierna, en la región anal, etc.). El objetivo de este trabajo es definir los procedimientos de operación de la TEC dando instrucciones para el uso de cisplatino y bleomicina en combinación con la aplicación de pulsos eléctricos con el fin de tratar con seguridad y de manera apropiada los tumores cutáneos y subcutáneos en perros y gatos.
Electroquimioterapia ha demostrado ser muy eficaz contra diferentes tumores primarios o metástasis en perros y gatos. La electroquimioterapia se puede utilizar con intención curativa de los nódulos tumorales cutánea o subcutánea solitarias o múltiples o como un tratamiento adyuvante a la cirugía. El tratamiento estándar de elección para varios tumores en perros, incluyendo los tumores de células cebadas, es la extirpación quirúrgica del tumor. Un estudio que compara la cirugía como tratamiento estándar de ECT en el tratamiento de tumores de mastocitos en perros demostró que el tratamiento con TEC resultó en 70% de respuestas completas mientras que la cirugía resultó en 50% de respuestas completas 11 demuestra que la TEC es un tratamiento equivalente a la cirugía.
Para la eficacia antitumoral pronunciada de la TEC dos condiciones tienen que cumplirse, que son pasos críticos en el protocolo. La primera de ellas es la administración de citostáticos. La presencia del fármaco en los tejidos diana determina la eficiencia ECTque el medicamento tiene que estar presente dentro de las células con el fin de matarlos. Al inyectar el medicamento por vía intratumoral, el signo de una buena retención de tejido es el blanqueamiento de los tejidos. Además, algunos fuga de solución después de la administración podría ocurrir a través de los agujeros producidos por la aguja en el tumor o en necrotizante tejidos durante más sesiones de ECT. Por lo tanto, llegando a 1 mg / cm 3 (cisplatino) o 3000 UI / cm 3 (bleomicina) las concentraciones podrían entonces ser puramente teórico en esos casos, sin embargo, el objetivo es tratar de retener la mayor cantidad posible de solución en los tejidos diana. Además, los impulsos eléctricos deben aplicarse lo más rápidamente posible con el fin de obtener un efecto vasoconstrictor que contribuye a la retención de solución.
Dos vías de administración pueden ser utilizados con la TEC: intratumoral e intravenosa. La eficacia antitumoral de ECT con cisplatino intratumoral o bleomicina o con bleomicina por vía intravenosa es comparable 21 mientras que electrochemotherapy con la aplicación intravenosa de cisplatino es menos eficaz, por tanto, cisplatino 22 sólo se utiliza en la administración intratumoral. Otra característica importante de la droga cisplatino es que su uso en los gatos está contraindicado como cisplatino ha demostrado ser altamente tóxicos en los gatos 23. Si el paciente tiene uno o sólo unos nódulos, a continuación, se recomienda una vía intratumoral. Si el número de nódulos excede ~ 5 nódulos, a continuación, se recomienda una ruta intravenosa. La inyección intratumoral de cisplatino tiene cierta eficacia antitumoral incluso sin la aplicación de pulsos eléctricos, mientras que la bleomicina, debido a su alto carácter hidrófilo, no lo hace. Por lo tanto, el cisplatino es el primer fármaco de elección si la aplicación intratumoral es posible en los perros. Esto es importante debido a la segunda condición que debe cumplirse para que la acción antitumoral efectiva de la TEC y que es la cobertura de todo el tumor con un nivel suficientemente alto campo eléctrico. Para obtener el aumento de la célulapermeabilización de la membrana, el campo eléctrico inducido en el tejido debe ser superior a un determinado umbral. La distribución del campo eléctrico en el tejido depende de los electrodos, por lo tanto, es importante qué tipo de electrodos se utilizan. Placa o electrodos de matriz paralelas pueden utilizarse con seguridad para los pequeños tumores superficiales 24. Si los tumores son más gruesas y más grande, electrodos hexagonales son más adecuados. Un hecho importante es que la aplicación de los impulsos eléctricos se puede repetir, de manera que toda el área del tumor está cubierto, incluyendo los márgenes de seguridad. Desde impulsos eléctricos causan bloqueo vascular, su aplicación debe comenzar desde el borde del tumor, hacia su centro.
Actualmente, la limitación de la técnica es la disponibilidad de los electrodos que impide el tratamiento de tumores profundamente asentados. Sin embargo, la configuración de los electrodos es una función tecnológica que se está desarrollando rápidamente y ahora diferentes conjuntos de electrodos se utilizan fo administraciones específicas de larga aguja de electrodos individuales para las metástasis de los tumores de colon en el hígado 25, metástasis óseas 7, sarcoma de tejidos blandos 26, electrodos endoluminales para colorrectal, gástrico y tumores de esófago 27 y '' electrodos del tipo "globales" expandibles para los tumores cerebrales 8 .
ECT puede ser eficaz, ya que sólo un tratamiento de una sola vez, pero en el caso de fallo o respuesta parcial del tumor se puede repetir varias veces con una eficacia mejorada. La TEC es un tratamiento ablativo local. Su eficacia local es de hasta 80% de control local del tumor pero sin un efecto notable en metástasis a distancia 7, que es otra limitación de la terapia. Por lo tanto, para lograr una respuesta sistémica, ECT se podría combinar con otras terapias. Recientemente, hemos propuesto la combinación de TEC con otra aplicación biomédica de la electroporación, es decir, la electrotransferencia gen de la Molec inmunomoduladorule interleucina-12 (IL-12), que es conocida por su actividad antitumoral. Combinación de ECT y electrotransferencia gen con IL-12 ya ha demostrado ser una terapia combinada seguro y sin efectos secundarios y buena local del tumor con alta tasa de respuesta completa 28, que también previno la recurrencia de metástasis a distancia.
En conclusión, las ventajas de electroquimioterapia son su simplicidad, la corta duración de las sesiones de tratamiento, las dosis bajas citostáticos y efectos secundarios insignificantes. Además, se realiza de forma ambulatoria, por lo tanto, los pacientes no tienen que permanecer en el hospital.
Hoy en día, la disponibilidad de los distintos generadores de impulsos eléctricos en el mercado es cada vez mayor, lo que lleva también a la reducción del precio de los generadores sin pérdida de fiabilidad y de ese modo hacer Electroquimioterapia aún más asequible. Todos ellos deben dar lugar a un mayor uso de esta terapia en la medicina veterinaria.
The authors have nothing to disclose.
The authors acknowledge the financial support received from the state budget by the Slovenian Research Agency (program no. P3-0003, project no. J3-6796). The research was conducted in the scope of the EBAM European Associated Laboratory (LEA). This manuscript is the result of the networking efforts of the COST Action TD1104. We wish to thank Alenka Seliskar, Mojca Juvan (Veterinary Faculty, Clinic for Surgery and Small Animals) and Jakob Konda (Institute of Oncology, Ljubljana, Ljubljana, Slovenia) for all of their valuable help.
Cisplatin Kobi | Fresenius Kobi Oncology, Hampshire, Great Britain | citostatic drug | |
Bleomycin PCH | Pharmachemie B.V., Haarlem, Dutch | citostatic drug | |
AquaUltra Basic | Ultragel, Budapest, Hungary | water based gel | |
Electropulsator ELECTROvetS13 | Leroy Betatech, Toulouse, France | square-wave pulse generator |