Ansøgning og metodologi for ikke-destruktiv 19F-domæne NMR teknik til at måle indholdet i fluor-holdige lægemidler
Summary
En enkel og ikke-destruktiv teknik, der måler den gennemsnitlige indhold af narkotika stoffer i formulerede lægemidler indeholdende fluor ved hjælp af lav-felt fluor-19 (19F)-domæne (TD) Kernemagnetisk resonans (NMR) præsenteres her. Teknikken kan anvendes til udvikling og fremstilling af narkotika i den farmaceutiske industri.
Abstract
Her, vi beskriver en protokol udviklet af vores gruppe, der bruger lav-felt fluor-19 (19F)-domæne (TD) Kernemagnetisk resonans (NMR) til at måle den gennemsnitlige indhold af fluorerede stoffer i deres formulerede narkotika produkt former: tabletter eller kapsler. Denne metode er specifikt for fluorholdige stoffer, fordi det registrerer kun indholdet af fluor, at undgå interferens fra de hjælpestoffer, som mangler fluor. Fordele ved måling af det aktive indhold af fluorerede stoffer ved hjælp af lav-felt 19F TD-NMR kontra high-felt 19F solid-state (SS) NMR er enkelheden i metoden. de lave omkostninger; og den ikke-destruktive karakter af teknik, med alle prøver erstattes i intakt former (fx pulvere, tabletter og kapsler), at gøre denne teknik overkommelig for alle laboratorier.
Vi har testet metoden med tre fluorholdige drug produkter tilgængelige på markedet – cinacalcet, Lansoprazol og ciprofloxacin – med doser spænder fra 15 til 500 mg. Resultaterne af de analyser, målt ved lav-felt 19F TD-NMR, støttet rapporterede etiket krav for den gennemsnitlige stof indhold.
Baseret på enkelhed og reproducerbarhedsværdierne af analysen, ser vi denne metode gennemføres på et laboratorium, herunder produktionsanlæg, som en proces analytisk teknologi (PAT) værktøj i den farmaceutiske industri.
Introduction
I den farmaceutiske industri, skal indholdet af narkotika stoffer i deres enhed af dosering former (fx tabletter og kapsler) være inden for rækkevidde på etiketten hævder at opfylde kvalitetskontrol og retningslinjer, præstationer. High-performance væskekromatografi (HPLC) er den konventionelle analytiske teknik bruges til at måle den indhold ensartethed af narkotika i deres formulerede former. Men metoden er lange og ødelæggende, som kræver opløsningen af stoffet ind i sin formulerede form ved hjælp af passende opløsningsmidler inden analyse. Selv med automation, kan tage 1-3 h pr. sample, afhængigt af udviklingen af passende analysemetode1,2,3. Ud over HPLC, har nær-infrarødt (NIR) været brugt til samme formål og som et PAT værktøjet, med forbehold af at kræve en chemometric analyse af data, hvilket gør dens gennemførelse lange og mere komplekse4. Begge teknikker er destruktiv, med formulerede stoffet kasseres efter analyse.
I dette manuskript, beskriver vi de trinvise protokol af en metodologi, tidligere udgivet af vores gruppe5 til at måle den gennemsnitlige indhold af fluorerede stoffer i deres lægemiddelformer (fx tabletter og kapsler) ved hjælp af lav-felt 19F NMR. I år, er procentdelen af fluorerede stoffer på markedet godkendt af verdensomspændende reguleringsorganer som formuleret lægemidler steget fra 2% i 1970 til 25% i 20136. Vi mener derfor, at der er en efterspørgsel til at udvikle en enklere, men mere præcis metode end de aktuelt tilgængelige metoder til kvalitetskontrol af indholdet af fluorerede stoffer i deres formulerede former.
Lægemidler, der indeholder fluor-19 (19F) i deres strukturer har fordel af at være let afsløres af 19F NMR på grund af dens 100% 83% og overflod følsomhed i forhold til protoner7. Direkte måling af 1H TD-NMR er ikke nyttigt, fordi både hjælpestoffer og API har protoner, og den samlede proton signal kommer fra alle dele af produktets stof, hvilket gør det upraktisk at måle API indhold i lægemidler ved hjælp af 1 H TD-NMR. Derfor, måling drug indholdet af fluorholdige lægemidler ved hjælp af 19F TD-NMR har ingen interferens med hjælpestoffer på grund af manglende fluor fordel. For at demonstrere vores metode til måling af gennemsnitlige drug indholdet af fluorholdige lægemidler, valgte vi tre kommercielt formulerede lægemidler indeholdende fluor i forskellige dosis intervaller. Figur 1 viser strukturerne af de stoffer, der er valgt, hvor to af dem – cinacalcet HCl8 og lansoprazol9-har en trifluoromethyl (CF3) gruppe i deres strukturer, med doser spænder fra 15 til 90 mg, og tredje en – ciprofloxacin HCl monohydrat10 – indeholder en fluor atom knyttet til en aromatisk ring, med en 500-mg dosis.
Her, viser vi den metode, vi har udviklet5 for at kvantificere det gennemsnitlige drug indholdet af fluorholdige lægemidler ved hjælp af en lav-felt benchtop TD-NMR instrument (23,4 MHz for 1H og 22,0 MHz for 19F). Vi har også sammenligne to softwarepakker (RI kalibrering og Mnova software), der kan bruges til at rapportere resultaterne.
Protocol
Representative Results
Discussion
Som flere fluorholdige stoffer bliver tilgængelige på markedet, har vi udviklet en specifik og enkel metode til at måle den gennemsnitlige stof indhold af fluorholdige lægemidler ved hjælp af lav-felt 19F TD-NMR5. Vi har testet denne metode på tre kommercielle lægemidler: tabletter indeholdende cinacalcet HCl, kapsler indeholdende Lansoprazol og tabletter, der indeholder ciprofloxacin HCl monohydrat. Fordelene ved denne metode er dets specificitet på grund af manglende fluor i h…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette manuskript er baseret på en tidligere udgivet artikel5. Genoptrykt fra5, copyright 2015, med tilladelse fra John Wiley & Sons.
Vi er taknemmelige for vores ledelse, Dr. Janet Cheetham, Dr. Francisco Alvarez, Dr. Arwinder Nagi og Dr. David Semin, for deres støtte, interesse og opmuntring til at udføre dette forskningsprojekt, og Dr. Minhui Ma og Mr. Robert Munger, for at give os med cinacalcet HCl, dens formulerede tabletter, og oplysninger om stoffet. Vi vil også gerne takke Dr. Michael Bernstein, Dr. Manuel Perez og Dr. Santiago Dominguez for deres konstruktive støtte og diskussioner om udvikling af de i øjeblikket kommercielle version af programmet Mnova, som det gælder for kvantitering af TD-NMR data. Derudover tabletter en særlig tak til Mr. Regnar L. Madarang F.N.P. for at give os med generiske cipro for at gennemføre vores undersøgelser.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
