Programmet og metoder for ikke-destruktiv 19F gang-domene NMR teknikken å måle innholdet i fluor inneholder legemidler
Summary
En enkel og ikke-destruktiv teknikk som måler gjennomsnittlig av narkotika stoffer i formulert legemidler som inneholder fluor med lav-feltet fluor-19 (19F) gang-domene (TD) kjernefysiske magnetisk resonans (NRM) vises her. Teknikken kan brukes til utvikling og produksjon av narkotika i den farmasøytiske industrien.
Abstract
Her beskriver vi en protokoll utviklet av vår gruppe som bruker lav-feltet fluor-19 (19F) gang-domene (TD) kjernefysiske magnetisk resonans (NRM) for å måle gjennomsnittlig innholdet av fluorholdige narkotika i skjemaene formulert narkotika produkt: tabletter eller kapsler. Denne metoden gjelder fluorholdige narkotika fordi det registrerer bare innholdet i fluor, unngå interferens fra hjelpestoffene som mangler fluor. Fordelene med måle det aktive innholdet av fluorholdige narkotika med lav-feltet 19F TD-NMR kontra høy-feltet 19F SSD (SS) NMR er enkelheten av metoden; lavpris; og ikke-destruktiv natur teknikken, med alle prøvene utvinnbare i intakt former (f.eks pulver, tabletter og kapsler), gjør denne teknikken rimelig for alle laboratorium.
Vi har testet metoden tre fluorholdige narkotika produkter tilgjengelig på markedet cinacalcet, lansoprazol og ciprofloxacin – med doser strekker seg 15 til 500 mg. Resultatene av analyser, målt ved lav-feltet 19F TD-NMR, støttet rapporterte etiketten krav for gjennomsnittlig narkotika innholdet.
Basert på enkelhet og reproduserbarhet analysen, ser vi denne metodikken blir implementert i et laboratorium, inkludert fabrikker, som prosessen analytisk teknologi (PAT) verktøy i farmasøytisk industri.
Introduction
I den farmasøytiske industrien, må innholdet i stoffet stoffer i sin enhet-til-dosering former (f.eks tabletter og kapsler) være innenfor området etikett kravet kvalitetskontroll og ytelse retningslinjer. Høy ytelse flytende kromatografi (HPLC) er den konvensjonelle analytiske teknikken brukes til å måle innhold sıtt narkotika i skjemaene formulert. Men er metoden lang og destruktive, krever av stoffet i utførelsen formulert med riktig løsemidlene før analyse. Selv med automatisering, kan prosessen ta 1-3 h per prøve, avhengig av utviklingen av den analytiske metode1,2,3. I tillegg til HPLC, har nær infrarød (NIR) blitt brukt for samme formål og som et klapp verktøy, med forbeholdet ved å kreve chemometric analyse av data, gjør sin gjennomføring lengre og mer komplekse4. Begge teknikkene er destruktive, formulert stoffet forkastet etter analyse.
I dette manuskriptet vi beskriver trinnvis protokollen for en metodikk tidligere publisert av vår gruppe5 å måle gjennomsnittlig innholdet av fluorholdige narkotika i deres dosering former (f.eks tabletter og kapsler) med lav-feltet 19F NMR. Gjennom årene har andelen av fluorholdige medisiner på markedet godkjent av verdensomspennende reguleringsorganer som formulerte legemidler økt fra 2% i 1970 25% i 20136. Derfor tror vi at det er krav om å utvikle en enklere men mer spesifikke metode enn de tilgjengelige metodene for kvalitetskontroll av innholdet av fluorholdige narkotika i skjemaene formulert.
Medikamenter som inneholder fluor-19 (19F) i deres strukturer har fordelen av å være lett oppdaget av 19F NMR på grunn av sin 100% overflod og 83% sensitivitet sammenliknet med protoner7. Direkte måling av 1H TD-NMR er ikke nyttig fordi både hjelpestoffer og API har protoner, og totalt proton signalet kommer fra alle komponentene i stoffet produktet, noe som gjør det upraktisk å måle API innholdet i legemidler bruker 1 H TD-NMR. Derfor har måle narkotika innholdet av fluorholdige legemidler med 19F TD-NMR fordelen av ingen innblanding hjelpestoffer skyldes mangel på fluor. For å demonstrere vår metode å måle gjennomsnittlig narkotika innholdet av fluorholdige legemidler, valgte vi tre kommersielt formulert legemidler som inneholder fluor i forskjellige dose områder. Figur 1 viser strukturer av narkotika valgt, hvor to av dem – cinacalcet HCl8 og lansoprazol9-har en trifluoromethyl (CF3) i deres strukturer, med doser strekker seg 15 til 90 mg, og tredje en – ciprofloxacin HCl monohydrat10 – inneholder en fluor atom knyttet til en aromatisk ring, med en 500-mg dose.
Her viser vi metodene vi har utviklet5 for å quantitate gjennomsnittlig narkotika innholdet av fluorholdige legemidler ved hjelp av en lav-feltet Borstemmaskin TD-NMR instrument (23,4 MHz for 1H og 22.0 MHz for 19F). Vi kan også sammenligne to programvarepakker (RI kalibrering og Mnova programvare) som kan brukes til å rapportere resultatene.
Protocol
Representative Results
Discussion
Som flere fluorholdige narkotika blir tilgjengelig i markedet, har vi utviklet en bestemt og enkel metode for å måle gjennomsnittlig narkotika innholdet av fluorholdige narkotika produkter med lav-feltet 19F TD-NMR5. Vi testet denne metoden på tre kommersielle legemidler: tabletter som inneholder cinacalcet HCl, kapsler som inneholder lansoprazol og tabletter som inneholder ciprofloxacin HCl monohydrat. Fordelene med denne metoden er dens spesifisiteten skyldes mangel på fluor i hje…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette manuskriptet er basert på en tidligere publisert artikkel5. Gjengitt fra5, copyright 2015, med tillatelse fra John Wiley & Sons.
Vi er takknemlige til vår ledelse, Dr. Janet Cheetham, Dr. Francisco Alvarez, Dr. Arwinder Nagi og Dr. David Semin, for deres støtte, interesse og oppmuntring til å utføre forskningsprosjektet, og Dr. Minhui Ma og Mr. Robert Munger, for å gi oss med cinacalcet HCl, formulert tabletter, og informasjon om stoffet. Vi vil også takke Dr. Michael Bernstein, Dr. Manuel Perez og Dr. Santiago Dominguez for deres konstruktiv støtte og diskusjoner om utviklingen av tiden reklamen versjon av programmet Mnova som det gjelder for kvantifisering av TD-NMR data. I tillegg tabletter en spesiell takk til Mr. Regnar L. Madarang F.N.P. for å gi oss generiske cipro for å gjennomføre våre studier.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
