初期段階の開発で新しく開発された薬物の中枢神経系の薬理効果を研究する神経心理学的および神経生理学的テストの検証済みコンピュータ バッテリが使用されます。テスト バッテリーを示すためには、mecamylamine の急性効果と 2 つのアゴニスト薬によるこれらの効果の逆転を説明します。
中枢神経系 (CNS) 創薬研究の初期段階で潜在的な薬効効果を調べていると、新規化合物のさらなる発展のための貴重な情報が提供できます。神経心理学的・神経生理学的試験のコンピューター化されたおよび徹底的に検証されたバッテリーは、複数の新規および既存の化合物の薬剤効果を検出に敏感であると示されています。テスト バッテリーは、薬の効果に対応するいると薬物投与薬剤の濃度効果のプロフィールの特徴に繰り返し投与できます中枢神経系の主要なドメインをカバーしています。
バッテリの標準的なテストでは、衝動性眼球運動、眼球運動、Bowdle 視覚アナログ スケール (VAS)、付着・発生 VAS、重心動揺の適応トラッキング、視覚言語学習、定量脳波 (qEEG)。ただし、テスト電池は自然、つまり構成およびテスト調査特定の薬剤クラス、または特定の受容体に合うように調整できることに適応。
プロ認知の結果を持つように設計新しいコリン作動薬の効果を示すは困難でした。薬理学の課題のモデルは、初期の証拠の薬理学のツールです。ここでは、市販薬は、新しい化合物のための徴候として対象となる疾患に関連する薬理学的メカニズムによって、健常者に一時的に、リバーシブルの病気のような症状を引き起こすためです。神経変性疾患に見られるように、コリン作動性機能不全のチャレンジ モデルとして使用するニコチン性受容体拮抗薬 mecamylamine の可能性を調査するテスト バッテリーを実装しました。
悪化のスコア (VVLT; 学習・記憶能力のためのテスト) の視覚的言語学習テストの適応トラッキング テスト (視覚運動制御と覚醒の測定)、用量依存的に特に、テスト電池が敏感であることを示した抗コリン薬の投与後急性薬理効果を表示します。
人間の寿命と成長も有病率、認知症、その他神経変性プロセスなど、高齢の脳疾患発症過去世紀にわたって着実に増加します。並行して、これらの疾患を治療する新薬の開発そのため拡大しています。しかし、中枢神経系で活躍する多くの新しい薬剤は、中心的な効果または望ましくない副作用で薬品開発1の後段不足により市場に到達する失敗します。伝統的なフェーズ 1 研究目的は薬物動態、人体は、薬だけでなく、安全性と新しい薬の忍容性 (例えば新陳代謝) によって効果は、の情報を得る。薬力学的効果 (薬剤を身体に持っている効果) の初期証拠新しい化合物の臨床開発における前進の決定にさらにもっと重要かもしれないし、後で結果の誤った決定を避けることができます開発の段階はプロセス2をです。
過去 20 年間で人間薬研究 (CHDR) の中心部は薬の中枢神経作用に敏感な神経心理学的および神経生理学的測定のコンピュータ テスト バッテリーを開発しました。この検査は、新しい化合物の薬理効果を測定する日より繰り返し使用されます。それはそれにより3血液-脳関門を貫通し脳、またはその欠如を入力、目的の効果を持っている薬の能力の証拠を提供します。また、テスト バッテリーの成果は、個々 のテストが特定の薬剤応答性中枢神経系ドメインに対応、化合物の作用機序に関する情報を提供できます。たとえば、新しい薬の効果が視空間ワーキング メモリのテストは、テストを学習迷路でされている場合可能性があります薬が視空間ワーキング メモリに関与する脳の部分に受容体に作用すること。テスト バッテリーの使用また、化合物には、中枢神経系で動作するように設計されていないと中枢神経系の活性化が排除する必要があるため中枢神経系副作用のため画面に。
テスト バッテリーは多数の中枢神経系活性医薬品3,4,5,6の薬力学的効果の検出に敏感であることが示されている認知的・神経生理学のテスト、成っています。コアのテスト バッテリーに六つの神経心理学的ドメインが装備されている: 執行機能、注意力、記憶、視覚機能や調整、運動能力と主観的な薬の効果。コアのテスト: 衝動性眼球運動7滑らかな追求の目動き8、Bowdle VAS9、債券と両側 VAS10、重心動揺、適応トラッキング11、視覚言語学習12qEEG を前述の認知と神経の主要なドメインをカバーします。これらのテストは、いくつかの種類と薬 (下記参照) のクラスの管理の結果として中枢神経系機能の変化を測定することができること示されています。バッテリーを繰り返し投与することができます (最大 12 回薬物投与) 30 分合計管理時間のため薬剤の濃度効果のプロフィールの特徴に不可欠な。テスト バッテリーを拡大し、特定の薬剤クラス、または特定の受容体を調査するために合うさまざまなテストで調整できます。テスト バッテリーは、(例えば、ベンゾジアゼピン系薬、抗精神病薬、エタノール、および大麻12,13,14,15 さまざまな中枢神経系システムに作用する医薬品の広い範囲で検証されています。 ,16,17,18,19,20,21) 薬剤関連中枢神経作用を確実に実証できるようにします。
他のコンピューター化されたテスト バッテリー存在 (たとえば Egerhaziらに記載されています。22アンダーウッドら23) 広く、臨床試験で使用される、このペーパーで説明されているテスト バッテリーとして際立ってそれだけでなく、VVLT となんだがまた神経生理学的測定 (例えば脳波、眼球運動などの神経心理学的テストが含まれていますテスト)、1 つのテスト バッテリーの機能とより良い認知行動のマルチ モーダルな性質を反映して脳のさまざまな側面を組み込みます。さらに、テスト バッテリーを電子化すると、テスト結果が電子的に生成されます。これは、結果、以下のエラーが生じやすく、手で得点と比較する値と同様に、さまざまな研究結果の標準化を可能にする別の研究スタッフによって使用されるとき同じ結果の値。結果ファイルは、電子データベース システムに簡単にアップロードすることができます、日内で新しい薬剤の薬理効果の中間報告を生成する使用ことができます。
脳における薬理学的効果の早い証拠が困難されている少なくとも 1 つのクラスの薬があります。(プロ) コリン作動性薬物。アセチルコリンは中枢神経系の主要な神経伝達物質の一つと認知・学習と記憶の24,25などのプロセスで特に重要な役割を再生するが示されています。その結果、コリン作動性機能不全、26アルツハイマー病など神経変性プロセスを根底に示されます。ムスカリン性とニコチン性受容体特定アゴニストなどの認知機能を向上させる新しい化合物が臨床試験を迎えています。
初期段階の研究は通常、認知を通常レベルで実行健康的なしばしば若い被験者で実行されます、研究またはの疾患患者における認知機能低下を治療するために意図して新しい薬の薬理効果の証拠をも表示することは困難です。脳。
当社の開発している新しい薬の薬理学の初期の証拠を示すために使用できるツール: 薬理学の課題モデル。既に承認され、市販されている薬は、新しい化合物のための徴候として対象となる疾患に関連する薬理学的メカニズムによって、健常者に一時的に、リバーシブルの病気のような症状を引き起こすためです。ほとんどの場合この効果は動作するように薬を目的とするサイトと比較して人間の体の別の場所に受容体の活性化に起因薬剤の不必要な副作用です。たとえば、ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬スコポラミン、吐き気および乗り物酔いによる嘔吐の治療に使用されます。脳内ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗から生じる副作用は、減らされた注意およびアルツハイマー病27に見られる赤字に似たメモリなど抗認知効果です。
スコポラミンは、アルツハイマー病のようなまだ一時を誘発するムスカリン性アセチルコリン チャレンジ モデルとして使用は、以来健常者27CHDR で認知効果を開発し、mecamylamine の薬理学の課題モデルを検証します。Mecamylamine は、コリン作動性機能不全、すなわち、健康な若い男性29,30の一過性の認知障害の結果 – 競争力のあるニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬28です。
上記コンピュータ テスト バッテリーは、神経生理学的および認知のテストへの影響を表示する mecamylamine の種類の線量レベルの可能性を調査する使用されている言及。投与量増加に伴い、別のテストへの影響も増加することを想定していました。その後これらの効果 mecamylamine29のプラズマ濃度の影響 (薬物動態-薬力学) 関係の結果、薬剤の血中濃度に関連していた。
本研究の設計に組み込まれているテストは、文学とニコチン性受容体 mecamylamine の行動の薬理学的メカニズムから知られている期待される効果に基づいて選ばれました。
適応トラッキング テスト:
これは視覚運動協調と持続的注意の測定のための追跡のタスクです。既知寸法の円は、画面についてランダムに移動します。件名必要がありますジョイスティックを操作することによって移動の円の中にドットを維持しようとしています。この努力が成功した場合は、移動円の速度が向上します。逆に、テスト主題は円の内側のドットを維持できない場合、速度が低下します。非適応トラッキング メソッドとは対照的、これはプロシージャ全体で定数と個別に合わせられるチャレンジにつながります。使用適応トラッキング テストは、ボーランドとニコルソン11の仕様によるとホッブズ ・ ・ ストラット、によって開発されました。
滑らかな追求と衝動性眼球運動テスト。
コンピューターの利用による円滑性追跡眼球運動の計測 Balohらによって記述されていた7、Bittencourtらによって滑らかな追求のため、8、広範囲・ ヴァン ・ スティーブニックらによって CHDR で検証されていると19,20,21件名は 58 cm の距離で画面の水平方向に動き、目に光源に従う必要があります。光源は随従の測定のため継続的に移動し、衝動性眼球運動計測への側からをジャンプします。
VASs:
・ ノリス (1971 年)、ボンド、両側10のとおり 16 視覚的アナログ回線のセットを使用して覚醒、気分と冷静さの主観的な感情の評価を行った。視覚的アナログ点数は主観的な状態は半定量化する被験者の能力に依存します。視覚的アナログ回線は、10 cm の線分で構成されます。件名が 16 行、1 には、コンピューターの画面上で表示されます。行の 2 つの端に相反する 2 つの心の状態を表すの言葉 (例えば、幸せ-悲しい、緊張-リラックス) が表示されます。科目は、テスト条件に対応する彼らの主観的な状態を最もよく表す線上の点にマークを付けます。結果は、マークから行の計算距離 (mm) です。
重心動揺:
件名が目を閉じて、まだ立っている間単一の平面で姿勢の安定性を測定するテスト バッテリ コンピューターに組み込まれる、ポテンショメータから文字列を使用 (ド ・ ハースらで説明します。12)。
VVLT:
VVLT はド ・ ハースらで詳しく説明、単語学習・記憶テストです。12科目が表示されます一連の 30 の単語、コンピューターの画面に一つずつ。言葉は発音し、記憶する必要があります。3 つの試験を即時リコール、1 つは無料リコール裁判 (すなわち、約 20 分後単語の提示) と認識裁判遅延。
薬物脳波:
標準の薬物脳波用電極が正中矢状断のリード (Fz、 Cz、 Pz 、オンス)、眼球運動 (外部 canthi) を記録するための 2 つの電極と接地電極を頭骨の上 2 cm で設置に制限されます。以下の周波数の振幅の変化がスペクトル分析 (すなわち、高速フーリエ変換) により定量化されています: ß バンド (13.5 35 Hz)、γ バンド (48.9 35 Hz)、α-バンド (13.5 7.5 Hz)、θ-δ バンド (7.5 Hz 以下)。
薬力学的効果の証拠は、大きい数字で患者34の新しい薬を導入することの次のステップが新株予約権初期医薬品開発のキーです。中枢神経系で活躍するために開発された薬の場合は、血液脳関門35の浸透を示す効果を示すことが特に重要です。侵襲や負担方法だし、さらに、脳脊髄液 (CSF) の薬物の存在は活性化で等しくないにもかかわらず、主題は、薬を受け取った後に、腰椎穿刺の血液脳関門透過プロキシとして頻繁に選択すると、脳にそのターゲットにバインドによる薬物。
第 I 相研究伝統的立て続け、新しい薬の薬物動態および薬力学的プロファイルを特徴付けるために評価の複数の系列のデータ集中的な研究は。中枢神経系薬は、異なった受容体が単一の脳領域内だけにある頻繁にしない 1 つ以上の神経心理学的および神経生理学的ドメインに影響を与える可能性があります。認知に関与する主なニコチン性受容体は、前頭前野にあるモーターと嗅皮質と、帯状、一時的な皮質、視床、大脳基底核に36の密度が低い。さらに、単一の脳領域は多くの場合複数他の脳領域の37に接続されます。
したがって、コンピュータ テスト バッテリー コアは組成を変更できます、敏感なテストのセットで構成されています (すなわち、テストすることができます追加またはバッテリーから削除) 肯定的な結果のチャンスを最大化するために、予想される中枢神経作用に基づきます。この柔軟性により、学薬の種類とは別の集団の使用に適したするバッテリーです。たとえば、新薬 24 ハンチントン病 (神経変性運動障害) 患者の小グループでの調査・研究、コア テスト バッテリーの微細運動技能のテスト (指で 5 連続テストをタップを含むように更新しました10 の試験利き手の人差し指にできるだけ早くタップする必要があります各 s、space キー)、微細運動スキル38の妨害は、ハンチントン病の特徴の一つ。微細運動能力の測定コア テスト バッテリーには含まれませんが、モーター ハンチントン病の作用の潜在的な変化を研究するために重要です。それにもかかわらず、コア テストは安定してかなり時間をかけて薬の大規模な数の影響については、バッテリの感度を示します。
複数テスト次の薬剤の投与、薬剤の (推定) の薬物動態学的プロファイルを密接に続いて、テスト セッションを計画必要がありますように簡潔なバッテリーのテストの数を収めます。これは、吸収、ピーク濃度、薬物は薬物動態-薬力学モデルで組み合わせることができる情報の除去などの薬物動態学的プロセスに合わせ薬力学的効果の情報になりますまた、この紙29に記載されているプロトコルの開発。
いくつかのケースで被験化合物の作用の正確なメカニズムはまだ明らかでない動物の研究から。過去二十年以上コンピュータ バッテリからコアのテストの多数からの作用機構は知られているさまざまな治験が、また登録されている薬物の効果のプロファイルの特性評価に使用されています。これは、同じ作用機序の異なる薬剤の匹敵するテスト バッテリーのプロファイルは3が観察される薬物の特定のプロファイルのデータベースになりました。これにより、新薬のプロファイルの作用機序が知られている化合物のプロファイルと比較して似ているがこれは治験薬の化合物の作用のメカニズムに洞察力を与えることができる場合。匹敵するテスト プロファイルが同様の作用メカニズムを持つ別の化合物の識別されている事実は、中枢神経系薬剤の効果のテスト バッテリーのコア テストの感度の強力な証拠を提供します。
次の薬剤管理が本稿に記載されているコンピュータ テスト電池のような電池の成功の重要な時間の短い期間での再現性の可能性。中枢神経系ただし件名のテスト パフォーマンス39を変更すること、内因性と外因性の要因に影響されます。これは他の主題の特定の要因と、テスト環境の条件の標準化の重要性を強調表示します。テストの実行中維持する厳密な条件研究プロトコルで指定されている、研究を通してすべての科目で一様に支持しました。照明や室温一定テスト期間も気晴らし (ノイズ、テスト等の間に部屋で複数人) の量を最小限に抑える必要があります。制御することができる他の要因は、科目、日周リズム、休養と疲労、食品および飲料の特定のタイプの精神活性物質の使用の摂取量などのライフ スタイルの一部です。
また、実習、神経心理学的テストの結果を影響可能性がありますまたは効果40の学習、特にメモリ テストの話や単語リスト学習41 (例えば、VVLT 試験) などのことは周知の事実です。したがって、特定の注意に割り当てられる研修会およびテストの実行の数。
他の標準化された、コンピュータ テスト電池が開発されているし、Egerhaziらで説明した医薬品開発に広く22アンダーウッドら23中臨床試験で最もよく使われる。現在の紙はこれらのシステムとは異なる簡単なアドオンによる神経生理学的評価 (例えばpupillometry、眼球運動、脳波) の測定も含まれる前述のコンピュータ テスト バッテリー説明する前に、(アルバレス ・ ヒメネスらで説明した n バック テストなど従来の神経心理学的テストに加えて、コンピューター システムに29). 他のシステムがポータブル コンピューターは、実行可能な複数のサイトでのテストになります。現在 CHDR によって開発されたコンピュータ テスト バッテリーの設定はサイト間の簡単な輸送には適していません。多くのポータブル バージョン (すなわちラップトップ) は設計されており、現在検証中です。これにより、多施設共同の臨床試験でテストするため、おそらくの自宅でも、たとえば、研究に訪れることができない患者研究所モビリティの問題のため。
コンピューターのバッテリは、中枢神経系薬剤の効果に敏感であることが示されている他の神経心理学的または生理学的なテストをシステムに組み込むことができる意味での柔軟な電池です。事象関連電位 (Erp)42がこのプロセスの最近の例: 事象関連電位は、臨床研究に関心を集めているし、臨床試験で異なる事象関連電位を測定試験の包含のための需要が高まっています。コンピュータ テスト バッテリーに実装 Erp の継続的な検証は、CHDR で現在実行中です。
要約すると、このペーパーで説明した神経心理学および神経生理学的評価の標準化された、コンピューター化されたテスト バッテリーは中枢神経系創薬初期段階でアクティブな薬の薬理効果を調査するため設計されています。コア テスト確実かつ繰り返しは中枢神経系への影響、血液脳関門の浸透と中枢神経系のターゲット ・ サイトの薬理学的活性を示すに敏感であると示しています。
The authors have nothing to disclose.
著者の謝辞があります。
NeuroCart general computer hardware | |||
Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
PS2 Mouse | DELL | for subject | |
PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
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17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
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Name | Company | Catalog Number | Comments |
NeuroCart general computer software | |||
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E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
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Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
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Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
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Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Bodysway hardware | |||
Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |