Inductie en fenotypering van acuut rechterhartfalen in een groot diermodel van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie
Summary
We presenteren een protocol om een acuut rechterhartfalen te induceren en te fenotyperen in een groot diermodel met chronische pulmonale hypertensie. Dit model kan worden gebruikt om therapeutische interventies te testen, om rechterhartmetingen te ontwikkelen of om het begrip van pathofysiologie van acuut rechter hartfalen te verbeteren.
Abstract
De ontwikkeling van acuut rechterhartfalen (ARHF) in de context van chronische pulmonale hypertensie (PH) is geassocieerd met slechte kortetermijnresultaten. De morfologische en functionele fenotypering van de rechter ventrikel is van bijzonder belang in de context van hemodynamisch compromis bij patiënten met ARHF. Hier beschrijven we een methode om ARHF te induceren in een eerder beschreven groot diermodel van chronische PH, en om fenotype, dynamisch, rechterventrikelfunctie met behulp van de gouden standaardmethode (d.w.z. druk-volume PV-lussen) en met een niet-invasieve klinisch beschikbare methode (dwz echocardiografie). Chronische PH wordt voor het eerst geïnduceerd bij varkens door linker pulmonale arterieligatie en rechter onderste kwabembolie met biologische lijm eenmaal per week gedurende 5 weken. Na 16 weken wordt ARHF geïnduceerd door opeenvolgende volumebelasting met behulp van zoutoplossing gevolgd door iteratieve longembolie totdat de verhouding van de systolische pulmonale druk over systemische druk 0,9 bereikt of totdat de systolische systemische druk onder 90 mmHg daalt. De hemodynamiek wordt hersteld met dobutamine-infusie (van 2,5 μg/kg/min tot 7,5 μg/kg/min). PV-lussen en echocardiografie worden uitgevoerd tijdens elke aandoening. Elke aandoening vereist ongeveer 40 minuten voor inductie, hemodynamische stabilisatie en gegevensverzameling. Van de 9 dieren stierven er 2 onmiddellijk na longembolie en 7 voltooiden het protocol, dat de leercurve van het model illustreert. Het model veroorzaakte een 3-voudige toename van de gemiddelde pulmonale arteriedruk. De PV-lusanalyse toonde aan dat ventriculo-arteriële koppeling behouden bleef na volumebelasting, afnam na acute longembolie en werd hersteld met dobutamine. Echocardiografische acquisities maakten het mogelijk om de juiste ventriculaire parameters van morfologie en functie met goede kwaliteit te kwantificeren. We identificeerden rechterventrikel ischemische laesies in het model. Het model kan worden gebruikt om verschillende behandelingen te vergelijken of om niet-invasieve parameters van rechterventrikelmorfologie en -functie in de context van ARHF te valideren.
Introduction
Acuut rechterhartfalen (ARHF) is onlangs gedefinieerd als een snel progressief syndroom met systemische congestie als gevolg van verminderde rechterventrikelvulling (RV) en / of verminderde RV-stroomoutput1. ARHF kan optreden bij verschillende aandoeningen zoals linkszijdig hartfalen, acute longembolie, acuut myocardinfarct of pulmonale hypertensie (PH). In het geval van PH is het begin van ARHF geassocieerd met een risico van 40% op kortdurende mortaliteit of dringende longtransplantatie2,3,4. Hier beschrijven we hoe we een groot diermodel van ARHF kunnen maken in de setting van chronische pulmonale hypertensie en hoe de rechter ventrikel kan worden geëvalueerd met behulp van echocardiografie en druk-volumelussen.
Pathofysiologische kenmerken van ARHF omvatten RV-drukoverbelasting, volumeoverbelasting, een afname van de RV-output, een toename van de centrale veneuze druk en / of een afname van de systemische druk. Bij chronische PH is er een initiële toename van RV-contractiliteit waardoor de cardiale output behouden blijft ondanks de toename van pulmonale vasculaire weerstand. Daarom kan in de context van ARHF op chronische PH de rechter ventrikel bijna isosystemische druk genereren, vooral onder inotrope ondersteuning. Alles bij elkaar leiden ARHF op chronische PH en hemodynamisch herstel met inotropen tot de ontwikkeling van acute RV ischemische laesies, zoals onlangs beschreven in ons grote diermodel5. De toename van inotropen creëert een verhoogde energetische vraag die ischemische laesies verder kan ontwikkelen en uiteindelijk kan leiden tot de ontwikkeling van eindorgaandisfunctie en slechte klinische resultaten. Er is echter geen consensus over hoe patiënten met ARHF op PH moeten worden behandeld, voornamelijk met betrekking tot vloeistofbeheer, inotropen en de rol van extracorporale ondersteuning van de bloedsomloop. Bijgevolg kan een groot diermodel van acuut rechterhartfalen helpen om preklinische gegevens over klinisch ARHF-management te verstrekken.
Als eerste stap om de respons op therapie te kwantificeren, zijn eenvoudige en reproduceerbare methoden nodig om de juiste ventrikel te fenotyperen. Tot op heden is er geen consensus over hoe de RV-morfologie en functie van patiënten met ARHF beter kunnen worden gefenotypeerd. De gouden standaardmethode om RV-contractiliteit (d.w.z. intrinsieke capaciteit om samen te trekken) en ventriculo-arteriële koppeling (d.w.z. contractiliteit genormaliseerd door ventriculaire nabelasting; een index van ventriculaire aanpassing) te evalueren, is de analyse van druk-volume (PV) lussen. Deze methode is tweemaal invasief omdat het juiste hartkatheterisatie en een voorbijgaande vermindering van rv-voorspanning vereist met behulp van een ballon die in de inferieure vena cava wordt ingebracht. In de klinische praktijk zijn niet-invasieve en herhaalbare methoden nodig om de juiste ventrikel te evalueren. Cardiale magnetische resonantie (CMR) wordt beschouwd als de gouden standaard voor niet-invasieve evaluatie van de rechter ventrikel. Bij patiënten met ARHF op chronische PH die op de intensive care (ICU) worden behandeld, kan het gebruik van CMR beperkt zijn vanwege de onstabiele hemodynamische toestand van de patiënt; bovendien kunnen herhaalde CMR-evaluaties, meerdere keren per dag, ook ‘s nachts, beperkt zijn vanwege de kosten en beperkte beschikbaarheid. Omgekeerd maakt echocardiografie niet-invasieve, reproduceerbare en goedkope RV-morfologie en functie-evaluaties bij IC-patiënten mogelijk.
Grote diermodellen zijn ideaal om preklinische studies uit te voeren die zich richten op de relatie tussen invasieve hemodynamische parameters en niet-invasieve parameters. De anatomie van het grote witte varken staat dicht bij de mens. Bijgevolg zijn de meeste echocardiografische parameters die bij mensen worden beschreven, kwantificeerbaar bij varkens. Er bestaan enkele kleine variaties tussen menselijk hart en varkenshart waarmee rekening moet worden gehouden voor echocardiografische studies. Varkens vertonen een constitutionele dextrocardie en een enigszins tegen de klok in draaiende kracht van de hartas. Als gevolg hiervan wordt het apicale 4-kamerbeeld een apicale 5-kameraanzicht en bevindt het akoestische venster zich onder de xiphoid-appendix. Bovendien bevinden zich aan de rechterkant van het borstbeen aan de rechterkant van het borstbeen parasternale akoestische ramen met lange en korte as.
Hier beschrijven we een nieuwe methode om ARHF te induceren in een groot diermodel van chronische trombo-embolische PH en om hemodynamisch te herstellen met behulp van dobutamine. We rapporteren ook RV ischemische laesies aanwezig in het model binnen 2−3 uur na hemodynamisch herstel met dobutamine. Bovendien beschrijven we hoe RV PV-lussen en echocardiografische RV-parameters bij elke toestand kunnen worden verkregen en inzicht krijgen in de dynamische veranderingen in RV-morfologie en -functie. Zoals eerder het grote diermodel van chronische trombo-embolische PH en de PV-lusmethoden werden beschreven6, zullen deze secties kort worden beschreven. Ook rapporteerden we resultaten van echocardiografische evaluaties die als potentieel moeilijk worden beschouwd in varkensmodellen. We zullen de methoden uitleggen om herhaalde echocardiografische in het model te bereiken.
Het model van ARHF op chronische PH gerapporteerd in deze studie kan worden gebruikt om verschillende therapeutische strategieën te vergelijken. De methoden van RV-fenotypering kunnen worden gebruikt in andere grote diermodellen die klinisch relevante situaties nabootsen, zoals acute longembolie7, RV-myocardinfarct8, acuut respiratoir distress-syndroom9 of rechterhartfalen geassocieerd met linkerventrikelfalen10 of linkerventrikel mechanische bloedsomloopondersteuning11.
Protocol
Representative Results
Discussion
We beschrijven een methode om belangrijke pathofysiologische kenmerken van ARHF op chronische PH te modelleren in een groot diermodel, inclusief volume- en drukoverbelasting en hemodynamisch herstel met dobutamine. We rapporteerden ook hoe we hemodynamische en beeldvormingsgegevens konden verkrijgen om de dynamische veranderingen van de rechter ventrikel te fenotyperen bij elke aandoening die tijdens het protocol werd gecreëerd. Deze methoden kunnen achtergrondgegevens opleveren om toekomstige onderzoeksprotocollen op h…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit werk wordt ondersteund door een overheidssubsidie onder toezicht van het Franse Nationale Onderzoeksagentschap (ANR) als onderdeel van het Investissements d’Avenir-programma (referentie: ANR-15RHUS0002).
Materials
| Radiofocus Introducer II | Terumo | RS+B80K10MQ | catheter sheath |
| Equalizer, Occlusion Ballon Catheter | Boston Scientific | M001171080 | ballon for inferior vena cava occlusion |
| Guidewire | Terumo | GR3506 | 0.035; angled |
| Vigilance monitor | Edwards | VGS2V | Swan-Ganz associated monitor |
| Swan-Ganz | Edwards | 131F7 | Swan-Ganz catheter 7 F; usable lenghth 110 cm |
| Echocardiograph; Model: Vivid 9 | General Electrics | GAD000810 and H45561FG | Echocardiograph |
| Probe for echo, M5S-D | General Electrics | M5S-D | Cardiac ultrasound transducer |
| MPVS-ultra Foundation system | Millar | PL3516B49 | Pressure-volume loop unit; includes a powerLab16/35, MPVS-Ultra PV Unit, bioamp and bridge amp and cables |
| Ventricath 507 | Millar | VENTRI-CATH-507 | conductance catheter |
| Lipiodol ultra-fluid | Guerbet | 306 216-0 | lipidic contrast dye |
| BD Insyte Autoguard | Becton, Dickinson and Company | 381847 | IV catheter |
| Arcadic Varic | Siemens | A91SC-21000-1T-1-7700 | C-arm |
| Prolene 5.0 | Ethicon | F1830 | polypropilene monofil |
References
- Harjola, V. P., et al. Contemporary management of acute right ventricular failure: a statement from the Heart Failure Association and the Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure. 18 (3), 226-241 (2016).
- Haddad, F., et al. Characteristics and outcome after hospitalization for acute right heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation: Heart Failure. 4 (6), 692-699 (2011).
- Sztrymf, B., et al. Prognostic factors of acute heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal. 35 (6), 1286-1293 (2010).
- Huynh, T. N., Weigt, S. S., Sugar, C. A., Shapiro, S., Kleerup, E. C. Prognostic factors and outcomes of patients with pulmonary hypertension admitted to the intensive care unit. Journal of Critical Care. 27 (6), 739 (2012).
- Boulate, D., et al. Early Development of Right Ventricular Ischemic Lesions in a Novel Large Animal Model of Acute Right Heart Failure in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Journal of Cardiac Failure. 23 (12), 876-886 (2017).
- Noly, P. E., et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Assessment of Right Ventricular Function in the Piglet. Journal of Visualized Experiments. (105), e53133 (2015).
- Kerbaul, F., et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on pressure load-induced right ventricular failure. Critical Care Medicine. 34 (11), 2814-2819 (2006).
- Ratliff, N., Peter, R., Ramo, B., Somers, W., Morris, J. A model for the production of right ventricular infarction. The American journal of pathology. 58 (3), 471 (1970).
- Ballard-Croft, C., Wang, D., Sumpter, L. R., Zhou, X., Zwischenberger, J. B. Large-animal models of acute respiratory distress syndrome. The Annals of Thoracic Surgery. 93 (4), 1331-1339 (2012).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: a critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Letsou, G. V., et al. Improved left ventricular unloading and circulatory support with synchronized pulsatile left ventricular assistance compared with continuous-flow left ventricular assistance in an acute porcine left ventricular failure model. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 140 (5), 1181-1188 (2010).
- Mercier, O., et al. Piglet model of chronic pulmonary hypertension. Pulmonary Circulation. 3 (4), 908-915 (2013).
- Seldinger, S. I. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography: a new technique. Acta Radiologica. (5), 368-376 (1953).
- Lang, R. M., et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging. 16 (3), 233-270 (2015).
- Guihaire, J., et al. Right ventricular reserve in a piglet model of chronic pulmonary hypertension. European Respiratory Journal. 45 (3), 709-717 (2015).
- Burkhoff, D. Pressure-volume loops in clinical research: a contemporary view. Journal of the American College of Cardiology. 62 (13), 1173-1176 (2013).
- Sagawa, K. The end-systolic pressure-volume relation of the ventricle: definition, modifications and clinical use. Circulation. 63 (6), 1223-1227 (1981).
- Amsallem, M., et al. Load Adaptability in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. The American Journal of Cardiology. 120 (5), 874-882 (2017).
- Dandel, M., Knosalla, C., Kemper, D., Stein, J., Hetzer, R. Assessment of right ventricular adaptability to loading conditions can improve the timing of listing to transplantation in patients with pulmonary arterial hypertension. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 34 (3), 319-328 (2015).
- Vanderpool, R. R., et al. RV-pulmonary arterial coupling predicts outcome in patients referred for pulmonary hypertension. Heart. 101 (1), 37-43 (2015).
- Boulate, D., et al. . Pulmonary Hypertension. , 241-253 (2016).
- Cheng, H. W., et al. Assessment of right ventricular structure and function in mouse model of pulmonary artery constriction by transthoracic echocardiography. Journal of Visualized Experiments. (84), e51041 (2014).
