慢性血栓塞栓性肺高血圧症の大型動物モデルにおける急性右心不全の誘導とフェノタイピング
Summary
慢性肺高血圧症の大型動物モデルにおいて、急性右心不全を誘導し表現するプロトコルを提示する。このモデルは、治療介入をテストしたり、右心の指標を開発したり、急性右心不全病態生理学の理解を深めるために使用できます。
Abstract
慢性肺高血圧症(PH)の状況における急性右心不全(ARHF)の発症は、短期的な結果の低下と関連している。右心室の形態学的および機能的なフェノタイピングは、ARHF患者における血行力学的妥協の文脈において特に重要である。ここでは、慢性PHの前に説明した大型動物モデルにおいてARHFを誘導する方法、および表現型に、金標準法(すなわち、圧力体積PVループ)を用いた動的、右心室機能および非侵襲的臨床的に利用可能な方法(すなわち、エコーカルジオグラフィ)を用いて説明する。慢性PHは、5週間の間、週に1回、左肺動脈結紮と右下葉塞栓症によって豚に最初に誘導される。16週間後、ARHFは、生理的圧力に対する収縮期肺圧の比が0.9に達するまで、または収縮期の全身圧が90mmHg以下になるまで、生理的な肺塞栓を続けて連続した体積負荷によって誘発される。血行力学は、ドブタミン注入(2.5 μg/kg/minから7.5 μg/kg/分)で復元されます。PVループと心エコーは各条件の間に行われます。各条件は、誘導、血行力学的安定化およびデータ取得のために約40分を必要とします。9匹のうち、2匹は肺塞栓症の直後に死亡し、7はプロトコルを完成させ、モデルの学習曲線を示す。このモデルは平均肺動脈圧の3倍の増加を誘発した。PVループ分析は、心室と動脈の結合が体積負荷後に保存され、急性肺塞栓症の後に減少し、ドブタミンで回復したことを示した。心エコーの獲得は、良好な品質で形態および機能の右心室パラメータを定量化することを可能にする。我々は、モデル内の右心室虚血病変を同定した。モデルは、異なる治療法を比較したり、ARHFの文脈で右心室形態と機能の非侵襲的なパラメータを検証するために使用することができます。
Introduction
急性右心不全(ARHF)は、最近、右心室(RV)充填および/または減少したRV流量出力に起因する全身性鬱血との急速進行性症候群として定義されている。ARHFは、左の心不全、急性肺塞栓症、急性心筋梗塞、肺高血圧症(PH)などのいくつかの条件で発生する可能性があります。PHの場合、ARHF発症は、短期死亡または緊急肺移植の40%のリスクに関連している2,3,4。ここでは、慢性肺高血圧症の設定におけるARHFの大型動物モデルの作成方法と、心エコー検査と気圧容積ループを用いて右心室を評価する方法について説明する。
ARHFの病態生理学的特徴は、RV圧力過負荷、体積過負荷、RV出力の減少、中心静脈圧の増加および/または全身圧の低下を含む。慢性PHでは、肺血管抵抗の増加にもかかわらず心拍出量を維持することを可能にするRV収縮性の初期増加がある。したがって、慢性PH上のARHFの文脈では、右心室は、特に向知性支持下で、ほぼ等体性圧力を生成することができる。一緒に取ると、慢性PHのARHFとイノトロープによる血行性回復は、最近の大型動物モデル5に記載されているように、急性RV虚血病変の発症につながります。イトロープの増加は、虚血性病変をさらに発症し、最終的に末期臓器機能不全および悪い臨床転帰の発症につながる可能性のあるエネルギー需要の増加を生み出す。しかし、主に体液管理、イノトロープ、体外循環サポートの役割に関して、PH上のARHF患者を管理する方法についてのコンセンサスはありません。その結果、急性右心不全の大型動物モデルは、ARHF臨床管理に関する前臨床データを提供するのに役立つ可能性がある。
治療に対する応答を定量化する第一歩として、右心室を表現する簡単で再現可能な方法が必要である。現在までに、ARHF患者のRV形態と機能をより良く表現する方法についてのコンセンサスはありません。RV収縮性(すなわち、収縮する本質的な能力)および心室-動脈結合(すなわち、心室後負荷によって正規化された収縮性;心室適応の指標)を評価するための金標準法は、圧力体積(PV)ループの分析である。この方法は、右心カテーテル法と、下の静脈に挿入されたバルーンを用いたRVプリロードの一過性の減少を必要とするため、2回侵襲的である。臨床現場では、右心室を評価するための非侵襲的かつ反復可能な方法が必要である。心臓磁気共鳴(CMR)は、右心室の非侵襲的評価のためのゴールドスタンダードと考えられています。集中治療室(ICU)で管理されている慢性PHのARHF患者では、CMRの使用は患者の不安定な血行力学的状態のために制限されるかもしれません。また、CMR評価を繰り返し、夜間を含め、1日数回、そのコストおよび限られた利用可能性のために制限され得る。逆に、心エコー検査は、ICU患者における非侵襲的、再現性、低コストのRV形態および機能評価を可能にする。
大型動物モデルは、侵襲的な血行力学パラメータと非侵襲的パラメータとの関係に焦点を当てた前臨床試験を行うのに理想的です。大きな白豚の解剖学は人間に近いです。その結果、ヒトに記述された心エコーパラメータのほとんどは、ブタで定量化可能である。心エコー研究のために考慮しなければならない人間と豚の心臓の間にいくつかの小さなバリエーションが存在します。.豚は、憲法上のデキストロカルディアと心臓軸のわずかに反時計回りの回転を提示します。その結果、アピカル4チャンバービューは、アピカル5チャンバービューになり、音響窓は、xiphoid付録の下に配置されます。さらに、パラスターナル長軸と短軸の眺め音響窓は胸骨の右側に位置しています。
ここでは、慢性血栓塞栓性PHの大型動物モデルでARHFを誘導し、ドブタミンを用いて血行力学的に回復させる新しい方法について述べている。また、ドブタミンによる血行力学的修復後2〜3時間以内にモデル内に存在するRV虚血性病変を報告する。また、各条件でのRV PVループおよび心エコーRVパラメータを取得して、RVの形態や機能の動的変化に関する洞察を得る方法を説明する。慢性血栓塞栓性PHおよびPVループ法の大型動物モデルとして、先に説明した6、これらのセクションについて簡単に説明する。また、ブタモデルでは難しいと考えられる心エコー評価の結果も報告した。モデル内で繰り返し心エコーを実現する方法について説明します。
この研究で報告された慢性PHのARHFのモデルは、異なる治療戦略を比較するために使用することができる。RV表現型の方法は、急性肺塞栓症7、RV心筋梗塞8、急性呼吸窮迫症候群または 左心室障害に関連する右心不全10 または左心室機械的循環サポート11のような臨床的に関連する状況を模倣する他の大型動物モデルに使用することができる。
Protocol
Representative Results
Discussion
我々は、ドブタミンによる体積及び圧力過大および血行力学的修復を含む大型動物モデルにおける慢性PHのARHFの主要な病態生理学的特徴をモデル化する方法を説明する。また、プロトコル中に作成された各条件で右心室の動的変化を表現するために血行力学的およびイメージングデータを取得する方法を報告した。これらの方法は、特に流体管理および不向性サポートに関して、ARHFの分野で…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この研究は、投資ダベニールプログラムの一環としてフランス国立研究庁(ANR)が監督する公的助成金によって支えられている(参照:ANR-15RHUS0002)。
Materials
| Radiofocus Introducer II | Terumo | RS+B80K10MQ | catheter sheath |
| Equalizer, Occlusion Ballon Catheter | Boston Scientific | M001171080 | ballon for inferior vena cava occlusion |
| Guidewire | Terumo | GR3506 | 0.035; angled |
| Vigilance monitor | Edwards | VGS2V | Swan-Ganz associated monitor |
| Swan-Ganz | Edwards | 131F7 | Swan-Ganz catheter 7 F; usable lenghth 110 cm |
| Echocardiograph; Model: Vivid 9 | General Electrics | GAD000810 and H45561FG | Echocardiograph |
| Probe for echo, M5S-D | General Electrics | M5S-D | Cardiac ultrasound transducer |
| MPVS-ultra Foundation system | Millar | PL3516B49 | Pressure-volume loop unit; includes a powerLab16/35, MPVS-Ultra PV Unit, bioamp and bridge amp and cables |
| Ventricath 507 | Millar | VENTRI-CATH-507 | conductance catheter |
| Lipiodol ultra-fluid | Guerbet | 306 216-0 | lipidic contrast dye |
| BD Insyte Autoguard | Becton, Dickinson and Company | 381847 | IV catheter |
| Arcadic Varic | Siemens | A91SC-21000-1T-1-7700 | C-arm |
| Prolene 5.0 | Ethicon | F1830 | polypropilene monofil |
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