Индукция и фенотипирование острой правой сердечной недостаточности в крупной животной модели хронической тромбоэмболической легочной гипертензии
Summary
Представлен протокол индуцирования и фенотипа острой правой сердечной недостаточности на крупной животной модели с хронической легочной гипертензией. Эта модель может быть использована для тестирования терапевтических вмешательств, для разработки показателей правого сердца или для улучшения понимания патофизиологии острой правой сердечной недостаточности.
Abstract
Развитие острой правой сердечной недостаточности (АРГФ) в условиях хронической легочной гипертензии (ЛГ) связано с плохими краткосрочными исходами. Морфологическое и функциональное фенотипирование правого желудочка имеет особое значение в контексте гемодинамического компромисса у пациентов с АРХЛ. Здесь мы описываем метод индуцирования ARHF в ранее описанной модели хронического PH крупного животного и фенотипа, динамически, функции правого желудочка с использованием метода золотого стандарта (т.е. давления-объемных PV-петель) и с неинвазивным клинически доступным методом (т.е. эхокардиографией). Хронический ЛГ впервые индуцируется у свиней перевязкой левой легочной артерии и эмболией правой нижней доли биологическим клеем один раз в неделю в течение 5 недель. Через 16 недель АРГФ индуцируется последовательной объемной нагрузкой с использованием физиологического раствора с последующей итеративной легочной эмболией до тех пор, пока отношение систолического легочного давления к системному давлению не достигнет 0,9 или пока систолическое системное давление не снизится ниже 90 мм рт.ст. Гемодинамику восстанавливают с помощью инфузии добутамина (от 2,5 мкг/кг/мин до 7,5 мкг/кг/мин). PV-петли и эхокардиография выполняются во время каждого состояния. Каждое состояние требует около 40 минут для индукции, гемодинамической стабилизации и сбора данных. Из 9 животных 2 умерли сразу после легочной эмболии и 7 завершили протокол, что иллюстрирует кривую обучения модели. Модель индуцировала 3-кратное увеличение среднего давления в легочной артерии. Анализ PV-петли показал, что вентрикуло-артериальная связь сохранялась после объемной нагрузки, уменьшалась после острой легочной эмболии и восстанавливалась с помощью добутамина. Эхокардиографические данные позволили качественно количественно оценить параметры морфологии и функции правого желудочка. Мы идентифицировали ишемические поражения правого желудочка в модели. Модель может быть использована для сравнения различных методов лечения или для подтверждения неинвазивных параметров морфологии и функции правого желудочка в контексте АРХФ.
Introduction
Острая правосердечная недостаточность (ARHF) недавно была определена как быстро прогрессирующий синдром с системным застоем в результате нарушения наполнения правого желудочка (RV) и / или снижения выхода потока RV1. ARHF может возникать при нескольких состояниях, таких как левосторонняя сердечная недостаточность, острая легочная эмболия, острый инфаркт миокарда или легочная гипертензия (PH). В случае PH начало ARHF связано с 40% риском краткосрочной смертности или срочной трансплантации легких2,3,4. Здесь мы расскажем, как создать большую животную модель ARHF в условиях хронической легочной гипертензии и как оценить правильный желудочек с помощью эхокардиографии и петель давления-объема.
Патофизиологические особенности ARHF включают перегрузку давления RV, объемную перегрузку, снижение выхода RV, повышение центрального венозного давления и / или снижение системного давления. При хроническом ЛГ наблюдается начальное увеличение сократимости RV, позволяющее сохранить сердечный выброс, несмотря на увеличение легочного сосудистого сопротивления. Поэтому в контексте АРХФ на хроническом PH правый желудочек может генерировать почти изосистемные давления, особенно при инотропной поддержке. Взятые вместе, ARHF на хроническом PH и гемодинамическое восстановление с инотропами приводят к развитию острых ишемических поражений RV, как недавно описано в нашей модели крупного животного5. Увеличение инотропов создает повышенную энергетическую потребность, которая может в дальнейшем развить ишемические поражения и, наконец, привести к развитию дисфункции конечного органа и плохим клиническим результатам. Тем не менее, нет единого мнения о том, как вести пациентов с АРГФ на лГ, в основном в отношении управления жидкостью, инотропов и роли внетелесной поддержки кровообращения. Следовательно, большая животная модель острой правой сердечной недостаточности может помочь предоставить доклинические данные о клиническом лечении АРХВ.
В качестве первого шага для количественной оценки ответа на терапию необходимы простые и воспроизводимые методы фенотипа правого желудочка. На сегодняшний день нет единого мнения о том, как улучшить фенотип морфологию RV и функцию пациентов с ARHF. Золотым стандартом метода оценки сократимости RV (т.е. внутренней способности к сокращению) и вентрикуло-артериальной связи (т.е. сократимости, нормируемой желудочковой после нагрузкой; индекс желудочковой адаптации) является анализ петель давления-объема (PV). Этот метод является дважды инвазивным, поскольку он требует катетеризации правого сердца и преходящего снижения предварительной нагрузки RV с использованием баллона, вставленного в нижнюю полую вену. В клинической практике необходимы неинвазивные и повторяемые методы оценки правильного желудочка. Сердечный магнитный резонанс (CMR) считается золотым стандартом для неинвазивной оценки правого желудочка. У пациентов с АРГФ на хронической ЛГ, которые лечатся в отделении интенсивной терапии (ОИТ), использование CMR может быть ограничено из-за нестабильного гемодинамического состояния пациента; кроме того, повторные оценки КДПГ несколько раз в день, в том числе ночью, могут быть ограничены из-за их стоимости и ограниченной доступности. И наоборот, эхокардиография позволяет проводить неинвазивные, воспроизводимые и недорогие оценки морфологии и функций RV у пациентов оИТ.
Модели на крупных животных идеально подходят для проведения доклинических исследований, посвященных взаимосвязи между инвазивными гемодинамическими параметрами и неинвазивными параметрами. Анатомия большой белой свиньи близка к человеческой. Следовательно, большинство эхокардиографических параметров, описанных у людей, поддаются количественной оценке у свиней. Существуют некоторые незначительные различия между сердцем человека и свиньи, которые необходимо учитывать при эхокардиографических исследованиях. У свиней наблюдается конституциональная декстрокардия и слегка против часовой стрелки вращение оси сердца. В результате апикальный 4-камерный вид становится апикальным 5-камерным видом, а акустическое окно расположено ниже мечевидного аппендикса. Кроме того, на правой стороне грудины расположены парастернальные окна с длинным и коротким видом на ось.
Здесь мы описываем новый метод индуцирования ARHF в большой животной модели хронической тромбоэмболической PH и восстановления гемодинамики с использованием добутамина. Мы также сообщаем об ишемических поражениях RV, присутствующих в модели в течение 2−3 часов после гемодинамического восстановления добутамином. Кроме того, мы описываем, как получить RV PV-петли и эхокардиографические параметры RV при каждом условии, предоставляя представление о динамических изменениях в морфологии и функции RV. Поскольку ранее были описаны модель хронического тромбоэмболического РН на крупных животных и методы PV-петли6, эти разделы будут кратко описаны. Кроме того, мы сообщили о результатах эхокардиографических оценок, которые считаются потенциально сложными в моделях свиней. Мы объясним методы достижения повторной эхокардиографии в модели.
Модель ARHF по хронической PH, о которой сообщалось в этом исследовании, может быть использована для сравнения различных терапевтических стратегий. Методы RV-фенотипирования могут быть использованы в других крупных животных моделях, имитирующих клинически значимые ситуации, такие как острая легочная эмболия7, инфаркт МИОКАРДА RV8, острый респираторный дистресс-синдром9 или правосердечная недостаточность, связанная с левожелудочковой недостаточностью10 или левожелудочковой механической поддержкой кровообращения11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Описан метод моделирования основных патофизиологических особенностей АРГФ на хроническом ЛГ в модели крупного животного происхождения, включая перегрузку объема и давления и гемодинамическое восстановление добутамином. Мы также сообщили, как получить гемодинамические и визуальные…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Эта работа поддерживается государственным грантом, контролируемым Французским национальным исследовательским агентством (ANR) в рамках программы Investissements d’Avenir (ссылка: ANR-15RHUS0002).
Materials
| Radiofocus Introducer II | Terumo | RS+B80K10MQ | catheter sheath |
| Equalizer, Occlusion Ballon Catheter | Boston Scientific | M001171080 | ballon for inferior vena cava occlusion |
| Guidewire | Terumo | GR3506 | 0.035; angled |
| Vigilance monitor | Edwards | VGS2V | Swan-Ganz associated monitor |
| Swan-Ganz | Edwards | 131F7 | Swan-Ganz catheter 7 F; usable lenghth 110 cm |
| Echocardiograph; Model: Vivid 9 | General Electrics | GAD000810 and H45561FG | Echocardiograph |
| Probe for echo, M5S-D | General Electrics | M5S-D | Cardiac ultrasound transducer |
| MPVS-ultra Foundation system | Millar | PL3516B49 | Pressure-volume loop unit; includes a powerLab16/35, MPVS-Ultra PV Unit, bioamp and bridge amp and cables |
| Ventricath 507 | Millar | VENTRI-CATH-507 | conductance catheter |
| Lipiodol ultra-fluid | Guerbet | 306 216-0 | lipidic contrast dye |
| BD Insyte Autoguard | Becton, Dickinson and Company | 381847 | IV catheter |
| Arcadic Varic | Siemens | A91SC-21000-1T-1-7700 | C-arm |
| Prolene 5.0 | Ethicon | F1830 | polypropilene monofil |
References
- Harjola, V. P., et al. Contemporary management of acute right ventricular failure: a statement from the Heart Failure Association and the Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure. 18 (3), 226-241 (2016).
- Haddad, F., et al. Characteristics and outcome after hospitalization for acute right heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation: Heart Failure. 4 (6), 692-699 (2011).
- Sztrymf, B., et al. Prognostic factors of acute heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal. 35 (6), 1286-1293 (2010).
- Huynh, T. N., Weigt, S. S., Sugar, C. A., Shapiro, S., Kleerup, E. C. Prognostic factors and outcomes of patients with pulmonary hypertension admitted to the intensive care unit. Journal of Critical Care. 27 (6), 739 (2012).
- Boulate, D., et al. Early Development of Right Ventricular Ischemic Lesions in a Novel Large Animal Model of Acute Right Heart Failure in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Journal of Cardiac Failure. 23 (12), 876-886 (2017).
- Noly, P. E., et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Assessment of Right Ventricular Function in the Piglet. Journal of Visualized Experiments. (105), e53133 (2015).
- Kerbaul, F., et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on pressure load-induced right ventricular failure. Critical Care Medicine. 34 (11), 2814-2819 (2006).
- Ratliff, N., Peter, R., Ramo, B., Somers, W., Morris, J. A model for the production of right ventricular infarction. The American journal of pathology. 58 (3), 471 (1970).
- Ballard-Croft, C., Wang, D., Sumpter, L. R., Zhou, X., Zwischenberger, J. B. Large-animal models of acute respiratory distress syndrome. The Annals of Thoracic Surgery. 93 (4), 1331-1339 (2012).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: a critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Letsou, G. V., et al. Improved left ventricular unloading and circulatory support with synchronized pulsatile left ventricular assistance compared with continuous-flow left ventricular assistance in an acute porcine left ventricular failure model. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 140 (5), 1181-1188 (2010).
- Mercier, O., et al. Piglet model of chronic pulmonary hypertension. Pulmonary Circulation. 3 (4), 908-915 (2013).
- Seldinger, S. I. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography: a new technique. Acta Radiologica. (5), 368-376 (1953).
- Lang, R. M., et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging. 16 (3), 233-270 (2015).
- Guihaire, J., et al. Right ventricular reserve in a piglet model of chronic pulmonary hypertension. European Respiratory Journal. 45 (3), 709-717 (2015).
- Burkhoff, D. Pressure-volume loops in clinical research: a contemporary view. Journal of the American College of Cardiology. 62 (13), 1173-1176 (2013).
- Sagawa, K. The end-systolic pressure-volume relation of the ventricle: definition, modifications and clinical use. Circulation. 63 (6), 1223-1227 (1981).
- Amsallem, M., et al. Load Adaptability in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. The American Journal of Cardiology. 120 (5), 874-882 (2017).
- Dandel, M., Knosalla, C., Kemper, D., Stein, J., Hetzer, R. Assessment of right ventricular adaptability to loading conditions can improve the timing of listing to transplantation in patients with pulmonary arterial hypertension. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 34 (3), 319-328 (2015).
- Vanderpool, R. R., et al. RV-pulmonary arterial coupling predicts outcome in patients referred for pulmonary hypertension. Heart. 101 (1), 37-43 (2015).
- Boulate, D., et al. . Pulmonary Hypertension. , 241-253 (2016).
- Cheng, H. W., et al. Assessment of right ventricular structure and function in mouse model of pulmonary artery constriction by transthoracic echocardiography. Journal of Visualized Experiments. (84), e51041 (2014).
