Синтеза наночастиц 68Ga Core легированных оксида железа для двойной позитронно-эмиссионная томография / (Т1) магнитно-резонансной визуализации
Summary
Здесь мы представляем протокол для получения68легированный основной оксид железа наночастиц Ga через быстро Микроволновая печь driven синтеза. Методология предоставляет PET / (Т1) наночастицы МРТ с radiolabeling эффективность выше, чем 90% и радиохимических чистотой 99% в синтезе 20-мин.
Abstract
Здесь мы описываем микроволновой синтеза для получения наночастиц оксида железа, ядро легированного 68микроволновой Ga. технология позволяет быстро и воспроизводимые синтетических процедур. В этом случае начиная с FeCl3 и цитрат тринатрия соль, наночастиц оксида железа покрытием с лимонной кислотой получены в течение 10 минут в микроволновке. Эти наночастицы представляют небольшой основной размер 4,2 ± 1,1 Нм и гидродинамические размером 7,5 Нм ± 2,1. Кроме того они имеют значение высокой продольной relaxivity (р1) 11,9 мм-1·s-1 и значение скромный поперечные relaxivity (r2) 22.9 мм-1·s-1, что приводит к низкой r 2 /r1 коэффициент 1,9. Эти значения позволяют поколения положительных контраст в магнитно-резонансная томография (МРТ) вместо того, чтобы негативные контраст, обычно используется с наночастиц оксида железа. Кроме того, если 68GaCl3 элюции от 68Ge /68Ga генератор добавляется исходными материалами, получается нано радиоиндикаторных легированного 68га. Продукт получается с radiolabeling высокодоходных (> 90%), независимо от первоначального активности используется. Кроме того, один очистки шаг делает нано radiomaterial готов быть используется в естественных условиях.
Introduction
Сочетание методов обработки изображений для медицинских целей вызвало в поисках различных методов, чтобы синтезировать смешанных зондов1,2,3. Из-за чувствительности позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) сканеры и пространственным разрешением МРТ ПЭТ/МРТ комбинации, как представляется, быть одной из самых привлекательных возможностей, обеспечивая анатомической и функциональной информации на же время4. В МРТ T2-взвешенный последовательности могут быть использованы, потемнение в ткани, в которых они накапливаются. T1-взвешенный последовательности также могут быть использованы, производить осветление на специфическом накоплении расположение5. Среди них позитивные контраст параметр часто наиболее адекватные, как отрицательные контраст делает его гораздо труднее отличить сигнал от эндогенных hypointense областей, включая те, которые часто представлены органами таких легких6. Традиционно на основе Gd молекулярные датчики были использованы для получения положительных контраст. Однако на основе Gd контрастного вещества представляют большой недостаток, а именно их токсичности, что имеет важное значение у пациентов с почечной проблемы7,8,9. Это имеет мотивированных исследования в синтезе биосовместимых материалов для их использования как T1 контрастного вещества. Интересный подход является использование наночастиц оксида железа (IONPs), с очень небольшой, базовый размер, которые обеспечивают положительный контраст10. Вследствие этого чрезвычайно малые ядра (~ 2 Нм), большинство из Fe,3 + ионы находятся на поверхности, с 5 неспаренных электронов. Это увеличивает значения продольной времени релаксации (р1) и урожайность значительно ниже поперечного/продольной (r2/r1) коэффициенты, по сравнению с традиционными IONPs, производит желаемых позитивных контраст11.
Чтобы объединить IONPs с Позитрон излучатель для Питомца, существует два ключевых вопросов принять во внимание: радиоизотопные выборы и наночастиц radiolabeling. Что касается первого вопроса, 68Ga-заманчивый выбор. Он имеет относительно короткий период полураспада (67,8 мин). Его период полураспада подходит для пептида маркировки, поскольку он соответствует общим пептид накопление раз. Кроме того, 68га производится в генератор, позволяя синтеза в скамейке модулей и избежать необходимости циклотрон поблизости12,,1314. Для того, чтобы radiolabel наночастиц, маркировки поверхности радиоизотопных включение является распространенной стратегией. Это можно сделать с помощью лиганд, chelates 68га или воспользовавшись сродства radiometal к поверхности наночастиц. Большинство примеров в литературе, касающейся IONPs использовать хелатором. Есть примеры использования гетероциклических лигандов например 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic кислоты (DOTA)151,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic кислоты (NOTA)16,17и 1,4,7- triazacyclononane, 1-глутаровая кислота-4,7-уксусной кислоты (NODAGA)18и использование 2,3-dicarboxypropane-1,1-кислота (СРП), тетрадентатными лигандом 19. Madru и др. 20 развитых хелатором бесплатный стратегии в 2014 году лейблом IONPs, с помощью хелатором, свободной метод, используемый другим кзади группы21.
Однако основные недостатки этого подхода включают в себя высокий риск в vivo transmetalation, низкий radiolabeling урожайности и длительных протоколы неподобающе для короткоживущих изотопов22,23,24. По этой причине, Wong et al. 25 разработал первый пример наночастиц, ядро легированный, управление для включения 64Cu в ядре IONPs в 5-мин синтеза, с использованием микроволновой технологии.
Здесь мы описываем быстрой и эффективной процедуры для включения радионуклида в ядро наночастиц, увиливая многие из недостатков, представлена традиционными методами. Для этой цели мы предлагаем использование микроволновой driven синтеза (MWS), который значительно уменьшает время реакции, увеличивает урожайность и улучшает воспроизводимости, критически важные параметры в IONP синтезе. Изысканный производительность MWS достигается благодаря Диэлектрический нагрев: быстрый пример, Отопление как молекулярные диполи пытаются согласовать с переменное электрическое поле, полярных растворителей и более эффективным для этого типа синтеза реагентов. Кроме того, использование лимонной кислоты в качестве сурфактанта, вместе с микроволновой технологии, приводит к чрезвычайно малых наночастиц, производить двойной T1-взвешенная МРТ/PET26 сигнал, здесь обозначается 68Ga Core-легированной железа оксид наночастицы (68Ga-C-IONP).
Протокол сочетает в себе использование микроволновой технологии, 68GaCl3 как Позитрон эмиттера, железа хлорид, натрия цитрат и гидразин гидрат, что приводит к двойной T1-взвешенный МРТ/PET nanoparticulate материал в едва ли 20 мин. Кроме того он дает устойчивые результаты в диапазоне 68Ga деятельности (37 MBq, 111 MBq, 370 MBq и 1110 MBq) без значительных эффектов на основные физико-химические свойства наночастиц. Воспроизводимость метода с использованием высокой 68Ga деятельности расширяет поле возможных применений, включая большие модели животных или человека исследования. Кроме того существует единый очистки шаг включен в методе. В процессе любой избыток свободного галлия, железа хлорид, натрия цитрат и гидразин гидрат удаляются путем фильтрации геля. Ликвидация всего бесплатно изотопов и чистоты образца обеспечить отсутствие токсичности и повышения разрешающей. В прошлом мы уже продемонстрировали полезность такого подхода в целевых молекулярной визуализации27,28.
Protocol
Representative Results
Discussion
Наночастицы оксида железа являются установившимися контрастного вещества для T2-взвешенный МРТ. Однако, из-за недостатков такого рода контраст для диагностики некоторых патологий, T1-взвешенный или яркий контраст является предпочтительным во много раз. Наночастицы, здесь п?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Это исследование было поддержано грант от испанского министерства экономики и конкурентоспособности (MEyC) (номер гранта: SAF2016-79593-P) и от Карлоса III здравоохранения научно-исследовательский институт (номер гранта: DTS16/00059). CNIC поддерживается Ministerio де наук, Декабрь y Innovación) и Фондом Pro CNIC и Северо Очоа центр передового опыта (премия SEV-2015-0505 МЭПТ).
Materials
| Iron (III) chloride hexahydrate | POCH | 2317294 | |
| Citric acid, trisodium salt dihydrate 99% | Acros organics | 227130010 | |
| Hydrazine hydrate | Aldrich | 225819 | |
| Hydrochloric acid 37% | Fisher Scientific | 10000180 | |
| Sodium dihydrogen phosphate monohydrate | Aldrich | S9638 | |
| Disodium phosphate dibasic | Aldrich | S7907 | |
| Sodium chloride | Aldrich | 746398 | |
| Sodium Azide | Aldrich | S2002 | |
| Sodium dihydrogen phosphate anhydrous | POCH | 799200119 | |
| 68Ga Chloride | ITG Isotope Technologies Garching GmbH, Germany | 68Ge/68Ga generator system | |
| Microwave | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Centrifuge | Hettich | Universal 320 | |
| Size Exclusion columns | GE Healthcare | PD-10 |
References
- Jennings, L. E., Long, N. J. ‘Two is better than one’–probes for dual-modality molecular imaging. Chemical Communications. (24), 3511-3524 (2009).
- Lee, S., Chen, X. Dual-modality probes for in vivo molecular imaging. Molecular Imaging. 8 (2), 87-100 (2009).
- Louie, A. Multimodality Imaging Probes: Design and Challenges. Chemical Reviews. 110 (5), 3146-3195 (2010).
- Judenhofer, M. S., et al. Simultaneous PET-MRI: a new approach for functional and morphological imaging. Nature Medicine. 14 (4), 459-465 (2008).
- Burtea, C., Laurent, S., Vander Elst, L., Muller, R. N. Contrast agents: magnetic resonance. Handbook of Experimental Pharmacology. (185 Pt 1), 135-165 (2008).
- Zhao, X., Zhao, H., Chen, Z., Lan, M. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles for magnetic resonance imaging contrast agent. Journal of Nanoscience and Nanotechnology. 14 (1), 210-220 (2014).
- Cheng, W., et al. Complementary Strategies for Developing Gd-Free High-Field T 1 MRI Contrast Agents Based on Mn III Porphyrins. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (2), 516-520 (2014).
- Kim, H. -. K., et al. Gd-complexes of macrocyclic DTPA conjugates of 1,1′-bis(amino)ferrocenes as high relaxivity MRI blood-pool contrast agents (BPCAs). Chemical Communications. 46 (44), 8442 (2010).
- Sanyal, S., Marckmann, P., Scherer, S., Abraham, J. L. Multiorgan gadolinium (Gd) deposition and fibrosis in a patient with nephrogenic systemic fibrosis–an autopsy-based review. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 26 (11), 3616-3626 (2011).
- Hu, F., Jia, Q., Li, Y., Gao, M. Facile synthesis of ultrasmall PEGylated iron oxide nanoparticles for dual-contrast T1- and T2-weighted magnetic resonance imaging. Nanotechnology. 22, 245604 (2011).
- Kim, B. H., et al. Large-Scale Synthesis of Uniform and Extremely Small-Sized Iron Oxide Nanoparticles for High-Resolution T 1 Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12624-12631 (2011).
- Banerjee, S. R., Pomper, M. G. Clinical applications of Gallium-68. Applied Radiation and Isotopes. 76, 2-13 (2013).
- Breeman, W. A. P., et al. 68Ga-labeled DOTA-Peptides and 68Ga-labeled Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography: Current Status of Research, Clinical Applications, and Future Perspectives. Seminars in Nuclear Medicine. 41 (4), 314-321 (2011).
- Morgat, C., Hindié, E., Mishra, A. K., Allard, M., Fernandez, P. Gallium-68: chemistry and radiolabeled peptides exploring different oncogenic pathways. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. 28 (2), 85-97 (2013).
- Moon, S. -. H., et al. Development of a complementary PET/MR dual-modal imaging probe for targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA). Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 12 (4), 871-879 (2016).
- Kim, S. M., et al. Hybrid PET/MR imaging of tumors using an oleanolic acid-conjugated nanoparticle. Biomaterials. 34 (33), 8114-8121 (2013).
- Yang, B. Y., et al. Development of a multimodal imaging probe by encapsulating iron oxide nanoparticles with functionalized amphiphiles for lymph node imaging. Nanomedicine. 10 (12), 1899-1910 (2015).
- Comes Franchini, M., et al. Biocompatible nanocomposite for PET/MRI hybrid imaging. International Journal of Nanomedicine. 7, 6021 (2012).
- Karageorgou, M., et al. Gallium-68 Labeled Iron Oxide Nanoparticles Coated with 2,3-Dicarboxypropane-1,1-diphosphonic Acid as a Potential PET/MR Imaging Agent: A Proof-of-Concept Study. Contrast Media & Molecular Imaging. 2017, 1-13 (2017).
- Madru, R., et al. (68)Ga-labeled superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) for multi-modality PET/MR/Cherenkov luminescence imaging of sentinel lymph nodes. American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 4 (1), 60-69 (2013).
- Lahooti, A., et al. PEGylated superparamagnetic iron oxide nanoparticles labeled with 68Ga as a PET/MRI contrast agent: a biodistribution study. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 311 (1), 769-774 (2017).
- Lee, H. -. Y., et al. PET/MRI dual-modality tumor imaging using arginine-glycine-aspartic (RGD)-conjugated radiolabeled iron oxide nanoparticles. Journal of Nuclear Medicine. 49 (8), 1371-1379 (2008).
- Patel, D., et al. The cell labeling efficacy, cytotoxicity and relaxivity of copper-activated MRI/PET imaging contrast agents. Biomaterials. 32 (4), 1167-1176 (2011).
- Choi, J., et al. A Hybrid Nanoparticle Probe for Dual-Modality Positron Emission Tomography and Magnetic Resonance Imaging. Angewandte Chemie International Edition. 47 (33), 6259-6262 (2008).
- Wong, R. M., et al. Rapid size-controlled synthesis of dextran-coated, 64Cu-doped iron oxide nanoparticles. ACS Nano. 6 (4), 3461-3467 (2012).
- Osborne, E. A., et al. Rapid microwave-assisted synthesis of dextran-coated iron oxide nanoparticles for magnetic resonance imaging. Nanotechnology. 23 (21), 215602 (2012).
- Pellico, J., et al. Fast synthesis and bioconjugation of 68 Ga core-doped extremely small iron oxide nanoparticles for PET/MR imaging. Contrast Media & Molecular Imaging. 11 (3), 203-210 (2016).
- Pellico, J., et al. In vivo imaging of lung inflammation with neutrophil-specific 68Ga nano-radiotracer. Scientific Reports. 7 (1), 13242 (2017).
