Glioblastom är den vanligaste och mest aggressiva primära hjärnan malignitet hos vuxna, med de flesta tumörer återkommande efter initial behandling. Tumör behandling av fält (TTFields) terapi är den nyaste behandling modaliteten för Glioblastom. Här, vi beskriver en korrekt tillämpning av TTFields-givaren matriser på patienter och diskutera teori samt aspekter på behandling.
Glioblastom är den vanligaste och mest dödliga formen av cancer i hjärnan, med en medianöverlevnad på 15 månader efter diagnos och en 5 års överlevnad av endast 5% med gällande vårdstandard. Tumörer återkommer ofta inom 9 månader efter inledande kirurgi, strålning och kemoterapi, varvid behandlingsalternativ bli begränsad. Detta understryker det trängande behovet av utveckling av bättre läkemedel för att förlänga överlevnaden och öka livskvaliteten för dessa patienter.
Tumör behandling av fält (TTFields) terapi utvecklades för att kunna utnyttja effekten av lågfrekventa alternerande elektriska fält på celler för cancerbehandling. TTFields har visat sig störa celler under Mitos och långsam tumörtillväxt. Det finns också växande bevis för att de agerar genom stimulerande immun Svaren inom utsatta tumörer. Fördelarna med TTFields terapi är dess noninvasiv metod och ökad livskvalitet jämfört med andra behandlingsformer såsom cytotoxisk kemoterapi. Food and Drug Administration godkände TTFields terapi för behandling av recidiverande Glioblastom i 2011 och nydiagnosticerad glioblastoma under 2015. Vi rapporterar om effekterna av TTFields under Mitos, resultaten av elektriska fält modellering och korrekt givare array placering. Våra protokollet beskriver den kliniska tillämpningen av TTFields på en patient efter operationen använder andra generationens enheten.
Glioblastom
Glioblastom är den vanligaste primära elakartad hjärntumör hos vuxna. På grund av dess egenskaper som en cytologically maligna, mitotiskt aktiva, angiogenically proliferativ och nekros-benägen neoplasm som vanligtvis förknippas med snabba pre- och postoperativ sjukdomsutvecklingen och nästan universell dödlig utgång, Världshälsoorganisationen Organisation utses en grad IV tumör1Glioblastom. Trots grundläggande och translationell forskningsansträngningar finns det ingen botande behandling för Glioblastom. 5 års överlevnaden av patienter med diagnostiserad glioblastoma fortfarande cirka 5%, belyser det trängande behovet av mer effektiva terapeutiska interventioner2.
Mekanismer av tumör behandling av fält: elektriskt fält
TTFields är låg intensitet, intermediär-frekvens (100-300 kHz) alternerande elektriska fält som genomsyrar tumör-bärande vävnader och produceras av isolerade elektroder följs externt patientens hud3. TTFields tros störa biologiska processer av tumörceller genom att utöva elektromagnetiska krafter på intracellulära molekyler med hög dipol stunder under Mitos. TTFields exponering under Mitos resulterade i avvikande mitotiskt exit leder till onormal kromosomsegregering och cellulär multinucleation kaspas beroende apoptos av dottercellerna4. Dessa effekter var frekvensen beroende och avhängiga av den infallande riktningen i fältet gällande de drabbade cellerna mitotiska plåtar. Cellerna med mitotiska plattor vinkelrätt mot fälten uppvisade största graden av skada. Den mellanliggande frekvens spänner är unikt eftersom det utgör en övergångsregion där styrkan i intracellulära elektriska fältet som är avskärmad vid lägre frekvenser, ökar avsevärt5. Tröskelvärdet vid vilken denna ökning sker beror på de dielektriska egenskaperna av cellmembranet5. För gliom celler är den optimala frekvensen av TTFields med avseende på både blodkroppar i kultur och clonogenic analyser 200 kHz6.
Med hjälp av patientspecifika MRI mätningar, kan en personlig kartläggning av elektriska fält utvecklas genom att införliva den volym, elektrisk ledningsförmåga och relativ Dielektricitetskonstant av olika vävnad strukturer i hjärnan7,8. Dessutom kan en end-to-end, semi-automatisk segmentering-baserat arbetsflöde också utnyttjas för att generera en personlig finita element modell för avgränsningen av intrakraniella TTFields9. Elektriska fält kartor som visar fördelningen av elektriska fält i patientens hjärnan kan ha verktyg för att styra optimal placering av givaren matriser för att maximera fältstyrka inom tumören.
Mekanismer av tumör behandling av fält: cellbiologi
De exakta mekanismer som TTFields enhet mitotiska störningar är inte helt klarlagd, men två potentiella mekanismer genom vilka elektriska fält kan påverka Mitos har föreslagits. En innebär det elektriska fältet direkt aktion på proteiner med hög dipol stunder resulterar i deras funktionell störning; andra är dielectrophoresis av joner, orsakar en mislocalization av joner i den dela cell som kan interferera med cytokinetic fåra ingression3. Två proteiner med hög dipol stunder har föreslagits som mål, att α/β-tubulin monomer och den Septin 2, 6, 7 heterotrimer, med dipol stunder av 1740 D10 och 2771 D11, respektive. Det har föreslagits att TTFields minskar förhållandet mellan polymeriserat och totala tubulin, som är att förhindra korrekt mitotiska spindelenhet och störande cellerna vid övergången från metafas Anaphasen4. Celler utsätts för TTFields Visa normala progression tills metafas, men sedan uppvisar nedsatt septin lokalisering till Anaphasen spindeln mittlinjen och cytokinetic fåra11. Cellerna genomgår okontrollerad membran blebbing som leder till avvikande mitotiskt avfart12. De resulterande efter mitotiska cellerna uppvisar onormala nukleära arkitektur såsom mikrokärnor, tecken på cellulär stress och en minskning i cellulär proliferation inklusive G0 gripandet följt av apoptos11. Forskning har visat ett upp-förordning i calreticulin och utsöndring av HMGB1 i TTFields behandlade celler, båda kännetecknen immunogent cell död13,14. Kirson et al. visade minskade metastatisk potential för behandling av tumörer och metastaser inom TTFields-behandlade djur visade en ökning av CD8 + celler15. Tillsammans, dessa data support en verkningsmekanism som sträcker sig utanför direkta effekter på Mitos, och sannolikt initierar antitumöreffekt inflammatoriskt svar.
Alternativ för TTFields och behandling
Både första och andra generationens TTFields enheter leverera alternerande elektriska fält till supratentoriella hjärnan för behandling av Glioblastom. Enheten var först godkänts av FDA 2011 för behandling av patienter med återkommande glioblastoma och godkänts i 2015 för behandling av patienter med nydiagnosticerad glioblastoma16,17. Glioblastom behandling bör ske i ett multimodalt mode, med neurokirurgiska ingrepp, strålning onkologi inmatning och administrering av kemoterapi. Sedan TTFields föreställer en ytterligare anti-cancer behandling modaliteten med några toxicitet, bör neuro-onkologer överväga att införliva denna terapi i nuvarande behandlingsregimer för båda Nyligen diagnostiserad och återkommande glioblastoma18, 19.
I inställningen för nydiagnostiserade består standardbehandling strategi av samtidiga strålning och temozolomide följt av underhåll Temozolomid. I 2004, en randomiserad fas III-studie som visade förbättrat median och 2-års överlevnad för patienter med Glioblastom behandlades med strålbehandling och samtidig och adjuvant temozolomide20. Fördelarna med adjuvant temozolomide med strålbehandling varade under minst 5 års uppföljning21. Men identifieras patienten 06-methylguanine-DNA metyltransferas (MGMT) metylering status de mest sannolikt att dra nytta av tillägg av temozolomide22. I en annan randomiserad klinisk studie på patienter med glioblastoma som hade fått standard strålning och samtidig temozolomide kemoterapi, resulterade tillägg av TTFields till underhåll temozolomide kemoterapi i förbättrade resultat jämfört med de som fått underhåll temozolomide ensam23. Dessutom har forskning visat att TTFields arbete oavsett patient MGMT arrangören metylering status; TTFields kan därför utgöra en klinisk intervention som även fungerar i patienter med unmethylated MGMT status24. Dessa studier tyder sammantaget breda konsekvenserna om effektiviteten av TTFields för behandling av glioblastomas. Specifikt efter strålning ger införliva TTFields i kombination med Temozolomid ett effektivt behandlingsalternativ för nydiagnostiserade patienter med Glioblastom.
Återkommande i inställningen finns det ingen standard behandlingsform. Bevacizumab och TTFields terapi är dock de två FDA-godkänd behandling modaliteter25,26. De EF-11 fas III-studie av TTFields monoterapi (med 20-24 h/dygn användning) kontra aktiv kemoterapi hos patienter med återkommande glioblastoma visade jämförbar överlevnad, medan toxicitet och livskvalitet gynnade TTFields27. Bevacizumab ensamt, TTFields monoterapi eller en kombination av båda utgör därför behandlingsalternativ för dem med återkommande Glioblastom.
Klinisk tillämpning
En tidigare JoVE publikation visat tillämpningen av den första generation enhet som använder en plastmodell av ett mänskligt huvud25. Här visar vi tillämpningen av andra generationens enheten på en glioblastoma patient som genomgår behandling. Protokollet för apparaten börjar med att konfigurera givare array layout placering i hårbotten med hjälp av MRI mätningar och ett dosplaneringssystem. Givare array layout karta skisserar orientering och läge av varje av de fyra matriserna på patientens huvud. Arrayer är utformad för att följa till hårbotten för att tillåta omvandlarna att leverera 200 kHz frekvensen TTFields från ett elektriskt fält generator. Patienter får behandling kontinuerligt och arrayer byts normalt varje 3 till 4 dagar. I denna uppsats visar vi effekterna av TTFields på mitotiska celler, fördelningen av elektriska fält i hjärnan, och metoden stegvis tillämpning av andra generationens enheten på ett mänskligt huvud att demonstrera behandlingen av en patient med Glioblastom.
Denna artikel visar en korrekt tillämpning av den andra generationen TTFields enhet för behandling av glioblastoma patienter. Betydelsen av TTFields terapi med avseende på alternativa behandlingar inkluderar minskad toxicitet, ökad livskvalitet och högre medianöverlevnad särskilt när de kombineras med Temozolomid kemoterapi. Dessutom visar vi i en stegvisa mode en korrekt tillämpning av den givaren matrisen på hårbotten, samtidigt som man undviker fallgropar som kan orsaka komplikationer. Dessutom erbjuder vi en detaljerad redogörelse för cellen biologi effekter av TTFields, samt elektrisk fältmappning som TTFields tränger in i hjärnan.
Några steg i protokollet är särskilt kritiska för ett framgångsrikt genomförande av enheten. För korrekt dosplanering, måste MRI bilder av patientens hjärna inkludera marginalerna i hårbotten. För att säkerställa lämplig kontakt mellan elektrod och hårbotten, måste de hår kritiska rakas ner till ytan i hårbotten tills inget hår kvar. Det är viktigt att lokalisera eventuella kirurgiska ärr och Undvik att placera givaren matriser på ärret att undanröja komplikationer från hårbotten uppdelning. Under varje utbyte, kontrollera hårbotten för dermatit, erosioner, sår eller infektion och, om det behövs, stoppa tillämpningen av matriser tills sår är läkt och infektioner är löst33,34.
Förbättring av livslängden beror mest på hög patient-compliance på 18 timmar per dag eller mer. En post hoc-analys av EF-11 fas III prövningar visade signifikant längre medianöverlevnad i TTFields terapi patienter med efterlevnad ränta ≥75% (≥18 h dagligen) jämfört med dem med ett < 75% efterlevnaden (7,7 jämfört med 4,5 månader, p = 0,042) 35. patienter som är mindre än 75% kompatibel verkar få lite nytta, medan de som passerar 75% överensstämmelse cut-off uppvisade signifikant nytta. Läkare vägledning och familjen stöd spelar en viktig roll i att uppnå högre patient-compliance, och råd om ansökan kan ges så att patienten är mer bekväm att bära arrayer för längre tidsperioder. Omgivande temperatur bör förbli i ett bekvämt intervall Iklädd arrayer. Jämna mellanrum array förändringar, hår rakningen i hårbotten, och placeringen av ett ventilerande nät på huvudet för att hålla arrayer på plats kan också förbättras komfort leder till högre efterlevnad.
I området i närheten finns det ackumulerande bevis som TTFields behandling fungerar bättre när de kombineras med andra behandlingar. TTFields användes som monoterapi i EF-11 pivotala fas III-studie och medianvärdet för total överlevnad var 6,6 månader i TTFields-armen jämfört med 6,0 månader för kemoterapiarmen. Även om dessa inledande resultat visade ingen statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad över standard-of-care behandling, färre allvarliga biverkningar och bättre kvalitet av livet åtgärder noterades i TTFields armen som låg till grund för dess godkännande för återkommande glioblastoma av FDA27. Den sena EF-14 fas III-studie på nydiagnostiserade glioblastoma visade en medianöverlevnad på 20,9 månader i TTFields-temozolomide armen kontra 16,0 månader i temozolomide-alone arm36,37. En annan studie på TTFields i klinisk praxis använder registret stolthet visade en medianöverlevnad på 9,6 månader, vilket var betydligt längre än medianvärdet för total överlevnad i kontrollarmen EF-1135. Prekliniska data har dessutom visat att lägga i alkylerande medel liknar temozolomide förbättrar tumör cell döda i vävnadsodling24. PRiDe registret och EF-14 data stöder detta koncept eftersom dessa patienter hade bättre resultat när de fick samtidiga temozolomide och/eller andra behandlingar till TTFields. Wong et al. visade liknande resultat genom att jämföra TTFields terapi och bevacizumab ensamt eller i kombination med en regim bestående av 6-tioguanin, lomustin, capecitabin och celecoxib (TCCC). TCCC gruppen uppvisade förlängd överlevnad, medianvärde 10,3 månader jämfört med 4,1 månader för TTFields och bevacizumab ensamt38. Sammantaget stöder dessa tillägg av adjuvant terapier för att öka effektiviteten i enheten vid behandling av Glioblastom.
I EF-14 rättegången, de patienter som fick TTFields i experimentella armen hade en längre total överlevnad jämfört med kontroller, men det fanns ingen skillnad mellan de experimentella och control arms i EF-11 rättegången. EF-14 rättegången lagt till en känd terapeutisk agent, Temozolomid, som verkar kombinera synergistiskt med TTFields behandling. En annan potentiell förklaring till denna skillnad kan bero på kemoterapi näive status för nydiagnostiserade patienter, vilket kan göra det möjligt för dem att montera ett effektivare anti-tumor immunsvar. Även om mekanismen av ett immunsvar från TTFields oklar, dexametason som ett Immunsuppressivt medel kan förneka denna förmån och har visat sig lägre median överlevnad när de kombineras med TTFields39,40, 41. Sammanfattningsvis att sänka patienternas dos dexametason samtidigt på TTFields skulle öka antalet immunceller i blodet hos glioblastoma patienter och kan leda till en starkare svar och förbättrat behandlingen resultat. TTFields kan även medvetandegöra tumörcellerna att effekterna av joniserande strålning42,43. Men bör valet av kombinationsbehandling individualizeds med avseende på neurologiska och medicinsk villkoren för patienten.
TTFields enheten var godkända av FDA för behandling av vuxna patienter med recidiverande och nydiagnosticerad glioblastoma vid ålder 22 år och äldre; effekten av denna enhet för patienter är under 22 år okänd. Dessutom är biverkningar okänd när patienten använder TTFields parallellt med en aktiv inopererad apparat, såsom djupa hjärnan, ryggmärgen eller vagusnerven stimulatorer, defibrillatorer och pacemakrar, eller patienter med en metallisk fragment) dvs, kula) eller apparater (dvs aneurysm klipp) i hjärnan. Känd allergisk reaktion mot elektroden geler, är öppna sår, skallen defekter och graviditet också kontraindicerat. Patienter med stora skallen defekter, såsom avsaknad av en stor del av calvarium från craniectomy, kan ha en högre penetration av TTFields44; craniectomy utförs dock inte rutinmässigt på glioblastoma patienter.
Dålig patientföljsamhet är en större begränsning till denna behandlingsform. Faktorer som kan minska efterlevnad är samtidiga medicinska eller psykiatriska sjukdom (dvs. depression)45,46,47, bristande stöd från vaktmästare, hårbotten haveri på grund av erosioner eller infektion, hud svullnad och dermatit.
TTFields har en entydig anti mitotiska effekt på delande tumörceller. Möjligtvis, denna effekt sträcker sig även till stamceller men prekliniska eller kliniska data på normal vävnad saknas. Dock visar TTFields terapi löfte i flera typer av solida tumörer, inklusive några av de mest aggressiva formerna av cancer. TTFields fungera som en effektiv Mitoshämmande behandling i prekliniska pankreascancer modeller och ha en långsiktig negativ effekt på överlevnaden för dessa cancerceller. Dessa resultat göra TTFields en attraktiv behandling modaliteten för testning hos patienter med pankreascancer48. TTFields har också visat uppmuntrande prekliniska resultat för behandling av äggstockscancer49 och icke-small cell lung cancer15,50. Därför TTFields tillämpas i pågående fas III kliniska prövningar för primär (NCT02973789) och (NCT02831959) metastaserande lungcancer, cancer i bukspottskörteln (NCT03377491) och mesoteliom (NCT02397928). TTFields kommer förhoppningsvis, ge ytterligare behandlingsalternativ för dessa svåra att behandla maligniteter.
The authors have nothing to disclose.
Denna forskning stöds delvis av En anledning att rida forskningsfond. Vi tackar Allison Diep för att skapa 3-dimensionella konstverk i figur 1 c.
Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |