Een praktische gids voor de productie en PET/CT beeldvorming van 68Ga-DOTATATE voor neuro-endocriene tumoren in de dagelijkse klinische praktijk

Summary

Goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren overexpress Somatostatine-receptoren die kunnen worden gebruikt voor diagnostische beeldvorming met de radiolabeled Somatostatine analoge ⁶⁸Ga-DOTATATE. Dit protocol gegevens de radiolabeling van ⁶⁸Ga-DOTATATE, kwaliteitscontrole, patiënt voorbereiding en latere PET/CT beeldvorming. Veiligheid van de straling en beperkingen van de tijd als gevolg van de korte halfwaardetijd van ⁶⁸Ga worden in aanmerking genomen.

Abstract

Neuro-endocriene tumoren zijn een zeldzame vorm van kanker die voortvloeien uit de neuro-endocriene cellen en op vrijwel elke locatie in het lichaam aanwezig kunnen zijn. Hoewel heterogene in presentatie, is een gemeenschappelijke noemer onder deze tumoren de overexpressie van Somatostatine-receptoren. ⁶⁸ Ga-DOTATATE is een analoge Somatostatine aangeduid met de positron emitter gallium-68 (⁶⁸Ga). Voor goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren, ⁶⁸Ga-DOTATATE positron emissie tomografie (PET) / imaging computertomografie (CT) wordt gebruikt voor diagnose, bepaling van ziektelast en therapie selectie.

Dit protocol gegevens de radiolabeling van ⁶⁸Ga-DOTATATE, kwaliteitscontrole, patiënt voorbereiding en latere PET/CT beeldvorming. Radiolabeling van ⁶⁸Ga-DOTATATE wordt uitgevoerd met een volledig geautomatiseerde labeling module gekoppeld aan een germanium-68 (⁶⁸Ge) /⁶⁸Ga generator. Kwaliteitscontrole van het eindproduct evalueert radiochemische zuiverheid met instant dunne-laag chromatografie en solid-phase chromatografie en pH voorafgaand aan patiënt injectie. Periodieke kwaliteitscontrole wordt uitgevoerd om te bepalen van ⁶⁸Ge doorbraak, steriliteit, en (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic zuur (HEPES) inhoud. Voorbereiding van de patiënt bevat patiënt instructies, een protocol voor ⁶⁸Ga-DOTATATE tijdens de behandeling met Somatostatine-analogen en intraveneuze toediening van de radiofarmaceuticum. Voor PET/CT worden beeldvorming, het verwerven en wederopbouw instellingen beschreven. Voor elke stap, wordt veiligheid van de straling gemarkeerd, evenals de beperkingen van de tijd als gevolg van de korte halfwaardetijd van ⁶⁸Ga.

Volledig geautomatiseerde in-house productie en kwaliteitscontrole van ⁶⁸Ga-DOTATATE leidt tot zeer hoge slagingspercentages (95%) en produceert twee tot vier patiënten doseringen per batch, afhankelijk van de opbrengst van de generator. Kortom, is ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT beeldvorming een noninvasive en snelle methode voor het verstrekken van informatie over de last van de tumor van de neuro-endocriene tumoren (netten) terwijl het ook bijstaan in diagnose en therapie selectie.

Introduction

Netten zijn een heterogene groep van tumoren die uit de neuro-endocriene cellen voortvloeit. Ze kunnen optreden op vrijwel elke locatie in het lichaam, maar zijn gemeenschappelijkst in het maag-darmkanaal, pancreas en Long¹. Hoewel de netten zijn een zeldzame ziekte, is de frequentie ervan in de Verenigde Staten gestegen van 1.09 per 100.000 mensen in 1973 naar 6,98 per 100.000 mensen in 2012². Voor een accurate diagnose en de enscenering van een NET is ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT de standaard van zorg. Dit protocol beschrijft de productie en kwaliteitscontrole van ⁶⁸Ga-DOTATATE, alsmede de voorbereiding van de patiënt en de verwerving van PET/CT-beelden.

Goed gedifferentieerde netten worden gekenmerkt door een overexpressie van Somatostatine receptoren¹. Somatostatine-analogen die zich aan deze receptor binden kunnen gelabeld zijn met een radioactief isotoop toestaan voor beeldvorming van de nucleaire geneeskunde. Jodium-123 werd aanvankelijk gebruikt met gammacamera beeldvorming, die snel werd vervangen door indium-111 (¹¹¹In)^3,4. ¹¹¹ In-octreotide scintigrafie was de gouden standaard voor nucleaire geneeskunde NET imaging voor over een decennium⁵. Ondertussen werden technische vooruitgang geboekt in PET, die een hogere gevoeligheid en resolutie dan gammacamera imaging heeft. Voor netten waren de Somatostatine-analogen gekoppeld aan het positron emitter ⁶⁸Ga, zoals ⁶⁸Ga-DOTATATE, ontwikkelde⁶.

⁶⁸ Ga-Somatostatine receptor (⁶⁸Ga-SRS) PET/CT is de huidige modaliteit van keuze in de nucleaire geneeskunde beeldvorming van goed gedifferentieerde netten. De superioriteit van ⁶⁸Ga-SRS PET/CT over ¹¹¹In-octreotide is aangetoond in meerdere studies^7,8. De gerapporteerde gevoeligheid en specificiteit liggen ongeveer 90-95% en 85% – 100%, respectievelijk^9,10. Een meta-analyse is gebleken dat ⁶⁸Ga-SRS PET/CT leidt tot een verandering in het beheer in 44% van de gevallen zelfs als voorafgegaan door ¹¹¹In-octreotide scintigrafie¹¹. ⁶⁸Ga-SRS PET/CT nu verdient de voorkeur boven ¹¹¹In-octreotide scintigrafie voor NET imaging in richtsnoeren, en het is ook goedgekeurd door de Food and Drug Administration en Europees Geneesmiddelenbureau¹². Een leidraad voor tumor beeldbewerking met ⁶⁸Ga-geconjugeerde peptiden is ook beschikbaar¹³.

Dit protocol gegevens de radiolabeling van ⁶⁸Ga-DOTATATE (voldoen aan de eisen van de kwaliteitscontrole van de Europese Farmacopee¹⁴) patiënt voorbereiding en latere PET/CT beeldvorming. Veiligheid van de straling en beperkingen van de tijd als gevolg van de korte halfwaardetijd van ⁶⁸Ga worden in aanmerking genomen.

Protocol

1. algemene straling en radiofarmaceutische veiligheid Ervoor zorgen dat radioactief materiaal alleen met gewerkt en behandeld door geschoold personeel. De dosis voor ziekenhuispersoneel, patiënten en iedereen anders aanwezig moet altijd zo laag als redelijkerwijs haalbaar (ALARA) worden gehouden. Met betrekking tot de voorbereiding van radiofarmaceutica, voldoen aan de nationale wetten, verordeningen en richtlijnen, zoals Good Manufacturing Practice (GMP).Let op: Het volgende protocol is voor de…

Representative Results

Maken gebruik van een geautomatiseerd labeling systeem, 357 batches van 68Ga-DOTATATE werden geproduceerd tussen December 2014 en oktober 2018. Van de 357 geproduceerd, 17 partijen gefaald en 340 partijen werden uitgebracht, wat leidt tot een algehele slagingspercentage van 95,2%. Van de mislukte charges, 11 werden veroorzaakt door een technische fout, terwijl in zes gevallen, de geproduceerde 68Ga-DOTATATE niet voldeed aan specificaties. Figuur …

Discussion

Dit protocol beschrijft de productie en de daaropvolgende PET/CT beeldvorming van ⁶⁸Ga-DOTATATE. Om het efficiënte gebruik van iedere geproduceerde partij van ⁶⁸Ga-DOTATATE is een optimale workflow met strikte timing vereist. Aangezien de halveringstijd van ⁶⁸Ga 68 min is, wordt een relatief kleine vertraging van 15 min leidt tot een 15% verlies van radioactiviteit. Dit vereist actieve communicatie tussen de productie-installatie, het beheer van de dosis aan de patiënt, en de technicus …

Materials

Acetonitrile	Biosolve	012007	> 99.9 %
Ammonium acetate	Merck	101116	≥ 98 %
Aqua / Water for injections	Braun
Automated labeling system	Scintomics		GRP 3V
C-18 cartridge	Waters	WAT023501	Sep-Pak C18 Plus Light
Dose calibrator	Veenstra Instruments		VIK-202-5051
EDTA	Merck	324503
Ethanol	Sigma Aldrich	32221-M	≥ 99.8 %
Ga-68 labeling kit	ABX	SC-01
Ge-68/Ga-68 generator	Eckert & Ziegler		1850 MBq
HA-DOTATATE	Scintomics	GRPC/R-000095
HCl 0.1M for elution	ABX	HCl-03
HEPES	Sigma Aldrich	H3375	≥ 99.5 %
Iodine	Sigma Aldrich	207772	≥ 99.8 %, solid
ITLC-SG F254 plates	Merck	105735	TLC Silica gel 60 F254
ITLC-SG paper	Agilent	SGI0001	Glass fiber
Methanol	Sigma Aldrich	32213-M	≥ 99.8 %, Ph. Eur.
Non-vented filter	Merck	SLMPL25SS	Millex-MP filter 0.22 µm
PET/CT	Philips		Gemini TOF
pH indicator strips	Merck	109584	MColorpHast (pH2.0-9.0)
Tryptic soy broth medium	Biotrading	K111F010QK
Vented filter	Merck	SLGV0250S	Cathivex GV 0.22 µm
Well counter	Canberra (now Mirion)		Osprey Digital Tube Base MCA Detector 76 BP76/3M-X