פרוטוקול מאמץ משתק כרוני לגרימת התנהגות של דיכאון כמו עכברים
Summary
מאמר זה מספק פרוטוקול פשוט ומתוקננת עבור השראה של התנהגות כמו דיכאון בעכברים כרוניים מקיבוע באמצעות הרסן. בנוסף, התנהגות וטכניקות פיסיולוגיים כדי לוודא אינדוקציה של דיכאון מוסברים.
Abstract
הדיכאון עדיין לא הובן לחלוטין, אך גורמי סיבתי שונים דווחו. לאחרונה, השכיחות של דיכאון גדל. עם זאת, הטיפולים הטיפוליים בדיכאון או במחקר בדיכאון נדירים. כך, בעיתון הנוכחי, אנו מציעים מודל העכבר של דיכאון הנגרמת על ידי הגבלת תנועה. מתח כרוני קל (CMS) היא טכניקה ידועה כדי לגרום דיכאון כמו התנהגות. עם זאת, היא מחייבת הליך מורכב המורכב משילוב של מתחים קלים שונים. לעומת זאת, מתח השתק כרוני (CIS) הוא מודל לחץ כרוני נגיש בקלות, שהשתנה ממודל ריסון הגורם להתנהגות דיכאונית על ידי הגבלת התנועה באמצעות הרחקה לתקופה מסויימת. כדי להעריך את התנהגויות כמו דיכאון, בדיקת העדפה הסוכות (SPT), מבחן ההשעיה הזנב (TST), ואת הבדיקה אליסה כדי למדוד לחץ סמן corticosterone רמות משולבים בניסוי הנוכחי. הפרוטוקולים המתוארים ממחישים את האינדוקציה של CIS והערכת השינויים בהתנהגות ובגורמים הפיזיולוגיים לאימות הדיכאון.
Introduction
הפרעת דיכאון מרכזית (MDD) היא הגורם המוביל לנכות מנטלית ברחבי העולם, עם שכיחות ההולכת וגוברת מהר יותר מהצפוי. ב 2001, ארגון הבריאות העולמי ניבא כי MDD תהיה המחלה השנייה ביותר הנפוצה בעולם על ידי 2020. עם זאת, זה היה כבר השני השכיח ביותר ב 20131. בנוסף, נוגדי דיכאון הנוכחיים יש מגבלות רבות, כולל השפעה מושהית, עמידות לסמים, התדרדרות ותופעות לוואי שונות2,3. לפיכך, על החוקרים לפתח נוגדי דיכאון יעילים יותר. עם זאת, פתופסיולוגיה רב-משמעי של MDD מהווה מכשול להתפתחות של תרופות נגד דיכאון.
מתח ארוך טווח הוא גורם הסיכון העיקרי עבור MDD. זה יכול לגרום לתפקוד של היפותלמי-יותרת הכליה-האדרנל (hpa) ציר, אשר קשורה גם mdd האטיולוגיה4,5. כפי שמתואר קודם לכן, ציר hpa משחק תפקיד קריטי ב פתופסיולוגיה פסיכיאטרית הנגרמת כולל דיכאון והפרעות חרדה על ידי הגדלת רמות corticosterone6,7,8, 9. דגמים רבים של בעלי חיים התבססו על הפעלה מתמשכת של ציר hpa, אשר נצפתה בחולים עם mdd4. יתר על כן, גלוקוקורטיקואידים גבוהה הנגרמת על ידי מתח כרוני תת-עורי מוזרק גלוקוקורטיקואידים לגרום התנהגויות דיכאון יחד עם מוות תאים עצביים, ניוון של תהליכים עצביים, ומופחתת נוירוגנזה למבוגרים במוח של מכרסמים10 , 11. אזור מוחי חשוב נוסף הקשור לדיכאון הוא קליפת המוח הקדם-חזיתית (mpfc). ה-mpfc ממלאת תפקיד מכריע בשליטה באזורי המוח, כגון ההיפותלמוס והאמיגדלה, ששולטים בהתנהגות הרגשית ובתגובות הסטרס8,9. למשל, נגעים הנגרמת על ידי הצירים המושרה של הציר hpa והפרשת corticosterone מוגברת עקב לחץ ריסון12,13. מחקר שנערך לאחרונה הראה גם כי לחץ ריסון חוזרות גדל רמות corticosterone, אשר ניתן להפחית על ידי תוספי גלוטמין באמצעות גלוטמט-גלוטמין מחזור בין נוירונים ו אסטרוציט ב-mpfc9.
הפרדיגמה הראשונה להדגיש כרונית השתמשו ללמוד את האטיולוגיה של MDD הוצע על ידי כץ14. וילנר ואח ‘ הציע מודל מתח מתון כרוני (CMS) המבוסס על ממצאי כץ. הם אישרו כי המודל היה תוקף ניבוי על ידי התבוננות כי נוגדי דיכאון משוחזר CMS המושרה התנהגות אנהדאית15,16. בדרך כלל, מודל CMS מורכב משילוב של מתחים קלים שונים, כגון רעש קל, הטיית כלוב, מצעים רטובים, מחזורי אור כהה שונה, טלטול כלוב, שחייה כפויה, ותבוסה חברתית. מודל CMS מנוצל באופן נרחב על ידי חוקרים; עם זאת, מודל זה הוא של הכפיל העני, זמן ואנרגיה לא יעיל. לפיכך, קיימת דרישה הולכת וגוברת לפרוטוקול מתוקננת ופשוט לאינדוקציה של התנהגות כמו דיכאון וניתוח פיזיולוגי להערכת הדיכאון. לעומת מודל CMS, המתח הכרוני השתק (CIS; הידוע גם בשם מתח ריסון כרוני) מודל הוא פשוט ויעיל יותר; לכן, מודל CIS יכול לשמש באופן נרחב במחקרים כרוניים מאמץ17,18,19,20,21,22,23, 24. בנוסף, העמים יכולים לשמש הן עכברים זכר ונקבה לפתח התנהגויות דיכאון25,26. במהלך חבר העמים, בעלי חיים ממוקמים גליל התאמה בגודל גוף עבור 1-8 שעות ביום עבור 2 או 4 שבועות9,27,28. של אלה, מצב לחץ ריסון עבור 2 שעות ביום עבור 2 שבועות מספיק כדי לגרום להתנהגויות דיכאון עם כאב מינימלי עכברים9,28. בתנאי ריסון, דם corticosterone רמות גדלו במהירות9,28,29. מספר מחקרים הראו כי המודל של cis יש תוקף ניבוי, מאשרת כי המושרה cis סימפטומים כמו דיכאון משוחזרים על ידי נוגדי דיכאון19,20,30,31. בזאת, אנו לדווח על הליכים מפורטים של CIS, כמו גם כמה תוצאות התנהגותיות ופיסיולוגיים אחרי CIS בעכברים.
Protocol
Representative Results
Discussion
המורכבות של המוח והטרוגניות של MDD להפוך אותו מאתגר ליצור מודלים בעלי חיים אשר לחלוטין לשכפל את המצב. חוקרים רבים להתגבר על הקושי הזה באמצעות גישה endophenotype מבוססי32, שבו אנהדוניה (חוסר עניין בגירויים מתגמלת) והייאוש נחשבים שמרו והתנהגויות אבולוציונית וכמותית במודלים של בעלי חיי?…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
מחקר זה נתמך על ידי תוכנית המחקר הבסיסי המדע באמצעות קרן המחקר הלאומי של קוריאה (NRF) ממומן על ידי משרד החינוך (NRF-2015R1A5A2008833 ו-NRF-2016R1D1A3B03934279) ואת המענק של המוסד למדעי הבריאות (IHS גנו-2016-02) באוניברסיטה הלאומית Gyeongsang.
Materials
| 1 ml disposable syringes | Sungshim Medical | P000CFDO | |
| Balance | A&D Company | FX-2000i | |
| Ball nozzle | Jeung Do B&P | JD-C-88 | |
| CCTV camera | KOCOM | KCB-381 | |
| Corticosterone ELISA kits | Cayman Chemical | ||
| Digital lux meter | TES | TES-1330A | |
| Ethovision XT 7.1 | Noldus Information Technology | ||
| Isoflurane | HANA PHARM CO., LTD. | Ifran solution | |
| Mice | Koatech | C57BL/6 strain | |
| Restrainer | Dae-jong Instrument Industry | DJ-428 | |
| Saccharose (sucrose) | DAEJUNG | 7501-4400 | |
| Small animal isoflurane anaesthetic system | Summit | ||
| Acrylic bar | The apparatus was made in the lab for TST test | ||
| Tail suspension box | The apparatus was made in the lab | ||
| Timer | Electronics Tomorrow | TL-2530 | |
| Water bottle | Jeung Do B&P | JD-C-79 |
References
- Ferrari, A. J., et al. Burden of Depressive Disorders by Country, Sex, Age, and Year: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010. PLoS Medicine. 10 (11), (2013).
- Trivedi, M. H., et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. The American Journal of Psychiatry. 163 (1), 28-40 (2006).
- Gartlehner, G., et al. Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review. Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review. [Internet]. , (2011).
- Checkley, S. The neuroendocrinology of depression and chronic stress. British Medical Bulletin. 52 (3), 597-617 (1996).
- Parker, K. J., Schatzberg, A. F., Lyons, D. M. Neuroendocrine aspects of hypercortisolism in major depression. Hormones and Behavior. 43 (1), 60-66 (2003).
- de Kloet, E. R., Joels, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neuroscience. 6 (6), 463-475 (2005).
- McEwen, B. S. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. European Journal of Pharmacology. 583 (2-3), 174-185 (2008).
- Chiba, S., et al. Chronic restraint stress causes anxiety- and depression-like behaviors, downregulates glucocorticoid receptor expression, and attenuates glutamate release induced by brain-derived neurotrophic factor in the prefrontal cortex. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 39 (1), 112-119 (2012).
- Son, H., et al. Glutamine has antidepressive effects through increments of glutamate and glutamine levels and glutamatergic activity in the medial prefrontal cortex. Neuropharmacology. 143, 143-152 (2018).
- Gregus, A., Wintink, A. J., Davis, A. C., Kalynchuk, L. E. Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression-like behavior in male rats. Behavioural Brain Research. 156 (1), 105-114 (2005).
- Woolley, C. S., Gould, E., McEwen, B. S. Exposure to excess glucocorticoids alters dendritic morphology of adult hippocampal pyramidal neurons. Brain Research. 531 (1-2), 225-231 (1990).
- Diorio, D., Viau, V., Meaney, M. J. The role of the medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) in the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress. The Journal of Neuroscience. 13 (9), 3839-3847 (1993).
- Figueiredo, H. F., Bruestle, A., Bodie, B., Dolgas, C. M., Herman, J. P. The medial prefrontal cortex differentially regulates stress-induced c-fos expression in the forebrain depending on type of stressor. European Journal of Neuroscience. 18 (8), 2357-2364 (2003).
- Katz, R. J. Animal model of depression: Effects of electroconvulsive shock therapy. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 5 (2), 273-277 (1981).
- Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology. 93 (3), 358-364 (1987).
- Slattery, D. A., Cryan, J. F. Modelling depression in animals: at the interface of reward and stress pathways. Psychopharmacology. 234 (9-10), 1451-1465 (2017).
- Joo, Y., et al. Chronic immobilization stress induces anxiety- and depression-like behaviors and decreases transthyretin in the mouse cortex. Neuroscience Letters. 461 (2), 121-125 (2009).
- Jung, S., et al. Decreased expression of extracellular matrix proteins and trophic factors in the amygdala complex of depressed mice after chronic immobilization stress. BMC Neuroscience. 13 (1), (2012).
- Seo, J. S., et al. NADPH Oxidase Mediates Depressive Behavior Induced by Chronic Stress in Mice. Journal of Neuroscience. 32 (28), 9690-9699 (2012).
- Seo, J. S., et al. Cellular and molecular basis for stress-induced depression. Molecular Psychiatry. 22 (10), 1440-1447 (2016).
- Bowman, R. E., Zrull, M. C., Luine, V. N. Chronic restraint stress enhances radial arm maze performance in female rats. Brain Research. 904 (2), 279-289 (2001).
- McLaughlin, K. J., Baran, S. E., Wright, R. L., Conrad, C. D. Chronic stress enhances spatial memory in ovariectomized female rats despite CA3 dendritic retraction: Possible involvement of CA1 neurons. Neurosciences. 135 (4), 1045-1054 (2005).
- Qin, M., Xia, Z., Huang, T., Smith, C. B. Effects of chronic immobilization stress on anxiety-like behavior and basolateral amygdala morphology in Fmr1 knockout mice. Neurosciences. 194, 282-290 (2011).
- Popoli, M., Yan, Z., McEwen, B. S., Sanacora, G. The stressed synapse: The impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission. Nature Reviews Neuroscience. 13 (1), 22-37 (2012).
- Bourke, C. H., Neigh, G. N. Behavioral effects of chronic adolescent stress are sustained and sexually dimorphic. Hormones and Behavior. 60 (1), 112-120 (2011).
- Eiland, L., Ramroop, J., Hill, M. N., Manley, J., McEwen, B. S. Chronic juvenile stress produces corticolimbic dendritic architectural remodeling and modulates emotional behavior in male and female rats. Psychoneuroendocrinology. 37 (1), 39-47 (2012).
- Sun, L., et al. Effects of Hint1 deficiency on emotional-like behaviors in mice under chronic immobilization stress. Brain and Behavior. 7 (10), 1-11 (2017).
- Kim, K. S., Han, P. L. Optimization of chronic stress paradigms using anxiety-and depression-like behavioral parameters. Journal of Neuroscience Research. 83 (3), 497-507 (2006).
- Kim, G., et al. The GABAB receptor associates with regulators of G-protein signaling 4 protein in the mouse prefrontal cortex and hypothalamus. BMB Reports. 47 (6), (2014).
- Jangra, A., et al. Honokiol abrogates chronic restraint stress-induced cognitive impairment and depressive-like behaviour by blocking endoplasmic reticulum stress in the hippocampus of mice. European Journal of Pharmacology. 770, 25-32 (2016).
- Hurley, L. L., Akinfiresoye, L., Kalejaiye, O., Tizabi, Y. Antidepressant effects of resveratrol in an animal model of depression. Behavioural Brain Research. 268 (5), 1-7 (2014).
- Gottesman, I. I., Gould, T. D. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. The American Journal of Psychiatry. 160 (4), 636-645 (2003).
- Cryan, J. F., Mombereau, C. In search of a depressed mouse: Utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice. Molecular Psychiatry. 9 (4), 326-357 (2004).
- Son, H., Jung, S., Shin, J., Kang, M., Kim, H. Anti-Stress and Anti-Depressive Effects of Spinach Extracts on a Chronic Stress-Induced Depression Mouse Model through Lowering Blood Corticosterone and Increasing Brain Glutamate and Glutamine Levels. Journal of Clinical Medicine. 7 (11), 406 (2018).
- Crowley, J. J., Blendy, J. A., Lucki, I. Strain-dependent antidepressant-like effects of citalopram in the mouse tail suspension test. Psychopharmacology. 183 (2), 257-264 (2005).
- Ripoll, N., David, D. J. P., Dailly, E., Hascoët, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behavioural Brain Research. 143 (2), 193-200 (2003).
- Mayorga, A. J., Lucki, I. Limitations on the use of the C57BL/6 mouse in the tail suspension test. Psychopharmacology. 155 (1), 110-112 (2001).
- Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosci Biobehav Rev. 29 (4-5), 571-625 (2005).
- Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), 2-7 (2011).
- Weiss, I. C., Pryce, C. R., Jongen-Rêlo, A. L., Nanz-Bahr, N. I., Feldon, J. Effect of social isolation on stress-related behavioural and neuroendocrine state in the rat. Behavioural Brain Research. 152 (2), 279-295 (2004).
- Hilakivi, L. A., Ota, M., Lister, R. Effect of isolation on brain monoamines and the behavior of mice in tests of exploration, locomotion, anxiety and behavioral “despair.”. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 33 (2), 371-374 (1989).
- Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. Sex differences in response to stress and expression of depressive-like behaviours in the rat. Current Topics In Behavioral Neurosciences. 8 (2), 97-118 (2011).
- Bangasser, D. A., Valentino, R. J. Sex differences in stress-related psychiatric disorders: Neurobiological perspectives. Frontiers in Neuroendocrinology. 35 (3), 303-319 (2014).
- Palanza, P. Animal models of anxiety and depression: How are females different?. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 25 (3), 219-233 (2001).
- Novais, A., Monteiro, S., Roque, S., Correia-Neves, M., Sousa, N. How age, sex and genotype shape the stress response. Neurobiology of Stress. 6, 44-56 (2017).
- Kim, J. G., Jung, H. S., Kim, K. J., Min, S. S., Yoon, B. J. Basal blood corticosterone level is correlated with susceptibility to chronic restraint stress in mice. Neuroscience Letters. 555, 137-142 (2013).
- Jeong, J. Y., Lee, D. H., Kang, S. S. Effects of Chronic Restraint Stress on Body Weight, Food Intake, and Hypothalamic Gene Expressions in Mice. Endocrinology and Metabolism. 28 (4), 288 (2013).
- Gould, T. D., Dao, D. T., Kovacsics, C. E. . Mood and anxiety related phenotypes in mice: characterization using behavioral tests. , (2009).
