Effiziente Synthese von All-Carbon-Quaternärszentren über die Conjugate-Ergänzung der funktionalisierten monoorganozinischen Bromides
Summary
Es wurde ein einfaches und praktisches Protokoll für die effiziente Konjugation von funktionalisierten monoorganozinischen Bromiden zu zyklischen α, β-ungesättigten Karbonylen zur Ausstattung von kohlenstofffreien Quarzzentren entwickelt.
Abstract
Die Konjugierung von organometallischen Reagenzien zu α, β-ungesättigten Karbonylen stellt eine wichtige Methode dar, um C – C Bindungen bei der Vorbereitung von kohlenstofffreien Quarzzentren zu erzeugen. Obwohl konjugierte Zusätze von organometrischen Reagenzien in der Regel mit hochreaktiven Organolithium oder Grignard-Reagenzien durchgeführt werden, haben organozinc-Reagenzien Aufmerksamkeit für ihre verbesserte Chemoselektivität und milde Reaktivität erregt. Trotz zahlreicher in jüngster Zeit erfolgter Fortschritte mit reaktiveren Diorganozin-und gemischten Diorganozin-Reagenzien bleibt die Generierung von kohlenstofffreien Quarzzentren durch die Konjugatzugabe funktionalisierter monoorganozinischer Reagenzien eine Herausforderung. Dieses Protokoll beschreibt ein bequemes und mildes “Ein-Topf”-Präparat und kupfervermittelte Konjugaten von funktionalisierten monoorganozinischen Bromiden zu zyklischen α, β-ungesättigten Karbonylen, um ein breites Spektrum von kohlenstoffarmen Quarzzentren in der Regel zu ermöglichen Die Lage des Hotels ist sehr gut. Entscheidend für die Entwicklung dieser Technologie ist die Nutzung von DMA als Reaktionslösemittel mit TMSCl als Lewis-Säure. Zu den bemerkenswerten Vorteilen dieser Methodik gehören die betriebliche Einfachheit der organozinischen Reagenzaufbereitung, die durch die Verwendung von DMA als Lösungsmittel ermöglicht wird, sowie eine effiziente Konjugatzugabe, die von verschiedenen Cu (I) und Cu (II) Salzen vermittelt wird. Darüber hinaus kann ein mittlerer Silylenol-Äther mit einem modifizierten Workup-Verfahren isoliert werden. Der Substratbereich ist auf zyklisch ungesättigte Ketone beschränkt, und der Konjugup-Zusatz wird durch stabilisierte (z.B. Allyl, Enolat, Homoenolat) und sterisch belasteter (z.B. Neopentyl, o-Aryl) monoorganozinisches Reagenz behindert. Konjugatzusätze zu fünf-und siebenköpfigen Ringen waren wirksam, wenn auch in geringeren Erträgen im Vergleich zu sechsköpfigen Ringsubstraten.
Introduction
Die Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bonds ist wohl die wichtigste und stärkste Transformation in der organischen Chemie. Die Konjugatzugabe von organometrischen Reagenzien zu α, β-ungesättigten Carbonylen umfasst eine der vielseitigsten Methoden für den Bau von C-C-Bindungen, insbesondere bei der herausfordernden Generierung vonkohlenstoffarmen Zentren 1, 2. Trotz der zentralen Bedeutung der Konjugierung von organometrischen Reagenzien zur Bildung von Quarzzentren, nehmen nur wenige Methoden die Herausforderung auf, sensible Funktionsgruppen in diese Reaktionen einzubeziehen. In der Tat sind in den meisten dieser Transformationen hochreaktives Organolithium, Grignard oder diorganozinc Reagenzien die Nukleophile der Wahl. Diese reaktiven Organometrien sind jedoch mit vielen empfindlichen Funktionsgruppen unvereinbar, wodurch die Komplexität sowohl des α, β-ungesättigten Carbonyl-als auch des organometrischen Reagenzes begrenzt wird, was oft den Einsatz von Schutzgruppen oder Alternativstrategien in der Mehrstufensynthese.
Monoorganozin-Reagenzien sind eine attraktive Klasse von organometrischen Reagenzien, die für ihre leichte Reaktivität und eine verbesserte funktionelle Gruppenkompatibilität3, 4,5, breite Aufmerksamkeit gewonnen haben. 6. Trotz ihrer außergewöhnlichen Funktionsgruppentoleranz und der trivialen Zubereitung von Organohaliden gibt es nur wenige Beispiele für monoorganozinische Reagenzien in der Konjugatzugabe zu β, β-disubstitut α, β-ungesättigte Kohlensäure zu erzeugen Quarzzentren7,8,9. Darüber hinaus erfordern diese Transformationen in der Regel stoichiometrische Mengen toxischer Cyanocuprat-Reagenzien mit einem Bericht, der einen minimalen Katalysatorumsatz 10,11 ,12, 13. Das Ziel unserer Studie ist es, eine einfache und praktische katalytische Methode für die Konjugierung von funktionalisierten monoorganozinischen Reagenzien zu α, β-ungesättigten Kohlensäure-Zentren zu etablieren. Zu diesem Zweck haben wir ein Protokoll entwickelt, das N,N-Dimethylacetamid(DMA) als Lösungsmittel mit Chlorotrimethylsilane (TMSCl) als Lewis-Säure verwendet, das einen “Eintopf”-Kupfer katalysiert (20 mol%) Konjugate der funktionalisierten monoorganozinischen Reagenzien zu den ungesättigten Kohlensäuren, die einen breiten Umfang von kohlenstofffreien Quarzzentren in einem hohen Ertrag erzeugen.
Die Nutzung von DMA als Lösungsmittel hat mehrere bemerkenswerte Vorteile gegenüber den in der Literatur gemeldeten Methoden. DMA verbessert die Effizienz der Zinkeinbringung in Organohaliden, was die Notwendigkeit von teuren und hygroskopischen Zusatzstoffen wie LiCl, die in ätherischen Lösungsmittelsystemeneingesetzt werden, 15 vermeidet. Damit wird auch der Anwendungsbereich der direkten Zinkeinbringung von empfindlichen, oft kommerziell nicht erhältlichen Organoididen auf stabilere und allgemein zugängliche Organobromide16erweitert. Das hier detailliert erarbeitete Protokoll erzeugt Alkylmonoorganozin-Reagenzien (2) aus verschiedenen Organobromiden, die vor Ort bei der Bildung eines reaktiven Cuprat-Komplexes eingesetzt werden, der zyklische α, β-ungesättigte Ketone in einer konjugierten Zusatzreaktion einbezieht ( Abbildung 1). DMA ermöglicht es der DMA auch, mit billigeren und weniger giftigen Kupferquellen wie CuBr · DMS, die Beseitigung stoichiometrischer Giftmüll, der mit CuCN erzeugt wird, wurde in anderen Berichten10,11, 12,13verwendet. Unsere Standard-Reaktionsbedingungen ermöglichen den Zugang zu einem breiten Spektrum an β-Quarzketonen (5), bei denen sowohl fünf-, sechsteil als auch siebenköpfige Ringkonjugat-Anhaltern über die Hydrolyse eines mittleren Silylenol-Äthers (4) gewonnen werden. Der mittlere Silylenol-Äther wurde als mäßig stabil beobachtet und konnte mit einem veränderten Workup-Verfahren in ausgezeichneter Ausbeute isoliert werden.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die hier beschriebene Methode wurde entwickelt, um milde funktionalisierte monoorganozinische Reagenzien in einer einfachen und effizienten Konjugatzugabe für die Synthese von β-quaternären Ketonen 14 zu nutzen. Durch den Einsatz des polaren, aprotischen Lösemittel-DMA mit TMSCl wurden hervorragende Erträge und deutlich verbesserte Katalysatoreffizienz beobachtet. Die Monoorganozin-Bildung wird von der DMA unterstützt, was die direkte Zinkeinbringung in leicht verfügbare Alkylbromide erleic…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Die Autoren danken dem Undergraduate New Investigator Program der American Chemical Society (ACS) Undergraduate New Investigator Program (Award No. 58488-UNI1), dem ACS und Pfizer (SURF-Unterstützung für T.J.F.), der Bucknell University (Forschungsstipendien an T.J.F.) und der Abteilung Der Chemiestandort K.M.T.) zur großzügigen Unterstützung dieser Arbeit. Dr. Peter M. Findeis und Brian Breczinski sind für die experimentelle und instrumentale Unterstützung bekannt.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
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