肾上腺腹动脉瘤的猪模型
Summary
这种新颖的模型使用气球血管成形、乳化酶/胶原酶灌注、局部乳化酶应用和口服化合物β-氨基丙酮给给，在猪体内创建健壮的肾上腺主动脉瘤，从而干扰胶原蛋白的交联。
Abstract
研究腹部主动脉瘤的大型动物模型是稀疏的。该模型的目的是在猪中创建可重复的、临床上有意义的肾上腺主动脉瘤 （AAA）。为此，我们使用气球血管成形剂、乳化酶和胶原酶以及一种称为β-氨基丙酸酯（BAPN）的赖氨酸氧化酶抑制剂的组合，创造出具有临床意义的肾上腺主动脉瘤，类似于人类疾病。
未铸造的雄性猪在手术前喂BAPN7天，以达到血液的稳定状态。进行中线腹腔切除术，对肾上腺主盘进行圆周解剖。在动脉瘤诱导之前，结合气球血管成形、乳化酶（500单位）/胶原酶（8000单位）灌注和局部乳化酶应用，记录初始测量。猪每天喂食BAPN，直到术后第7天、14天或28日的末期手术，此时测量动脉瘤，并采购组织。BAPN – 手术猪与单独接受手术的猪进行比较。
用BAPN和手术治疗的猪在第7天的平均主动脉扩张率为89.9%~47.4%，第14天为105.4%=58.1%，第28天为113.5%=30.2%。单独接受手术治疗的猪的动脉瘤比BAPN&手术动物在第28天要小得多（p <0.0003）。BAPN+手术组具有末期动脉瘤病的宏观和免疫组织化学证据。
临床上重要的肾上腺AAAA可诱导使用气球血管成形，乳化酶/胶原酶灌注和局部应用，辅以口服BAPN。该模型创建具有人类疾病特征的大型、具有临床意义的 AAA。这对阐明AAA发病机制和测试治疗AAA的新型疗法和设备具有重要的意义。该模型的局限性包括猪摄入的BAPN变异、乳化酶灌注质量和BAPN成本。
Introduction
根据疾病控制中心（CDC），主动脉瘤（AA）是美国的主要死亡原因，并代表一个重大的疾病负担1。主动脉瘤被定义为血管流明离散部分的扩张率超过50%2。腹部的AA子集，称为腹部主动脉瘤（AAA）是一个日益关注的问题。AAA保持临床沉默，直到即将破裂或解剖，急性发作，严重的腹痛一般是唯一的症状3，4。AAA的破裂几乎总是致命的，死亡率为90%5。开血管手术或血管内手术是患者唯一的治疗选择，可以是一个高度病态的程序。重要的是，AAA是少数没有治疗医学治疗的心血管疾病之一。
迄今为止，关于AAA发病机制的大部分研究都集中在啮齿动物模型上，使用乳酸酶（一种在主动脉介质中发现的能降解的酶）来诱导动脉瘤。然而，由于主动脉结构变化和造声体变化受限，小动物模型对人类动脉瘤病的临床可翻译性受到限制。由于解剖学和大小相似性，猪循环系统与人类生物学的关联性优于啮齿动物8。大型动物模型允许进一步了解疾病过程的细胞机制，可用于开发大型哺乳动物治疗剂量的新型治疗方法，并测试机械修复装置，这在小型动物模型中是不可行的。此外，啮齿动物模型的急性性质不能复制人类动脉瘤病的慢性和病理特征。
乳化酶和一种称为β-氨基丙酮（BAPN）的化合物的结合，通过制造更大且包含慢性动脉瘤疾病后遗症的动脉瘤，包括壁画血栓、解剖和破裂9，彻底改变了鼠AAA模型。BAPN是溶酶氧化酶的抑制剂，它是胶原蛋白交联所必需的，是主动脉壁10、11、12的关键成分。莱西尔氧化酶活性随衰老而降低，鉴于年龄的关联和复杂AA的慢性性质，BAPN具有实验性模仿9、13、14老化影响的巨大潜力。与AAA的替代大型动物模型不同，使用BAPN及其在亚急性环境中复制慢性病的能力提供了新的优势。与其他已建立的猪AAA模型相比，该模型创造了具有末期疾病特征的最大动脉瘤，结果已经发表在8，11，15。
在赋予某些优势的同时，需要大量资源和投资才能成功地完成这一模式，从而可能吓阻一些调查人员。这些资源包括进入手术室、合格的外科医生和麻醉提供者、动物住房和兽医人员，以协助术后护理。此外，对于某些实验室来说，BAPN 的成本可能非常昂贵。
很少有大型动物模型来研究AAA形成的复杂病理生理学，并转化为人类疾病。AAA的大型动物模型对于帮助评估人类疾病新技术和治疗方法的可行性至关重要。因此，本研究的目的是为猪的晚期肾上腺AAAA创建一个可重复的模型。使用BAPN和乳化酶猪模型的理由是通过在急性或亚急性环境中模仿人类动脉瘤病的慢性性质和后遗症，更好地了解AAA的病理生理学，以及测试AAA的新型疗法和设备治疗。
Protocol
Representative Results
Discussion
利用气球血管成形、灌注和局部乳液酶以及作为 BAPN 的饮食组合，在猪中创建了一种新的猪肾上腺 AAA 模型。利用该模型，具有慢性人类动脉瘤病毛质和病质特征的道道扩张达到>100%。该模型为进一步理解AAA的复杂病理生理学并将潜在的疗法转化为人类疾病提供了一个门户。
以前在猪中使用AAA的模型取得了适度的成功。Marinov等人单独使用乳酸酶灌注，并看到一些组织学的变化…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
我们感谢安东尼·赫林和辛迪·多德森的知识和技术专长。
资金来源：
这项研究的资金由国家卫生研究院国家心肺血液研究所根据第1号奖提供。T32HL007849 和授予号R01HL081629-07 （G.R.U.） 和 R01HL124131-01 （G.R.U.）。
Materials
| Arrow Ergo Pack System | Arrow | CDC-21242-X1A | Just need 7 Fr dilator |
| Atlas PTA Balloon dilation catheter | Bard | AT-120184 | 16 mm x 4 cm x 120 cm |
| Bovie electrocautery | Bovie Medical | A2350 | |
| Collagenase Type 1 (5 gm) | Worthington | LS004196 | |
| Crile Needle drviers | MFI medical | 61-2201 | |
| DeBakey Atraumatic Forceps | MFI medical | 52-4977 | |
| DeBakey Peripheral Vascular Clamp | Medline | MDS1318119 | |
| Glidewire | Terumo Interventional Systems | GS3506 | outer Wire diameter 0.035 mm, Length 150 cm |
| GraphPad Prism 6 | GraphPad Software Inc. La Jolla, Calif) | statistical software | |
| Metzenbaum Scissors | MFI medical | 61-0004 | |
| Mayo-Hegar Needle Holder | tiger medical | N407322 | |
| Micropuncture Introducer Set | Cook | G47946 | |
| Mixter Forceps, Standard Grade, Right angle | Cole-Parmer | UX-10818-16 | |
| Monocryl suture | Ethicon | Y496G-BX | 4-0 monocryl |
| PDS II suture | Ethicon | D8926 | Number 1 looped |
| Porcine Pancreatic Elastase | Sigma-Aldrich | E0258-50 MG | |
| Satinsky Vascular Clamps | Medline | MDs5632515 | |
| Suction canister | Cardinal Health | 65651212 | |
| Schuco Aspirator | MFI medical | S430A | |
| Vicryl suture | Ethicon | J789D-SD | 2-0 vicryl |
| Yankauer Suction tube | Sklarcorp | 07-1801 |
References
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