İnfrarenal Abdominal Aort Anevrizması Porcine Modeli
Summary
Bu yeni model balon anjiyoplasti, elastaz / kollajenaz perfüzyon, topikal elastaz uygulaması ve oral bileşik β-aminopropionitril uygulaması, kollajen çapraz bağlama ile müdahale bir arada kullanarak domuz sağlam infrarenal abdominal aort anevrizmaları oluşturur.
Abstract
Abdominal aort anevrizmalarını incelemek için büyük hayvan modelleri seyrektir. Bu modelin amacı domuzda tekrarlanabilir, klinik olarak anlamlı infrarenal abdominal aort anevrizmaları (AAA) oluşturmaktır. Bunu başarmak için, balon anjiyoplasti, elastaz ve kollajenaz ve β-aminopropionitril (BAPN) adı verilen lysil oksidaz inhibitörü kombinasyonunu kullanarak klinik olarak anlamlı infrarenal aort anevrizmaları yaratıyoruz, insan hastalığına benzer.
Noncastrated erkek domuz kanda sabit bir devlet elde etmek için ameliyattan önce 7 gün boyunca BAPN beslenir. Orta hat laparotomi yapılır ve infrarenal aort çevresel olarak kesilir. İlk ölçüm, anevrizma indüksiyonundan önce balon anjiyoplasti, elastaz (500 adet)/kollajenaz (8000 adet) perfüzyon ve topikal elastaz uygulaması kombinasyonu ile kaydedilir. Domuz lar, ameliyat sonrası 7, 14 veya 28′ de terminal prosedürüne kadar her gün BAPN ile beslenir, bu sırada anevrizma ölçülür ve doku temin edilir. BAPN + cerrahi domuzlar tek başına ameliyat olan domuzlarla karşılaştırılır.
BAPN ile tedavi edilen domuzlarda ortalama %89.9 ± %47.4, 14.gün %58.1 ve 28. Tek başına cerrahi ile tedavi domuzgün 28 (p < 0.0003) bapn + cerrahi hayvanlara göre önemli ölçüde daha küçük anevrizmalar vardı. BAPN + cerrahi grubunda son dönem anevrizmal hastalığının makroskopik ve immünohistokimyasal bulgusu vardı.
Klinik olarak anlamlı infrarenal AAA balon anjiyoplasti kullanılarak indüklenebilir, elastaz / kollajenaz perfüzyon ve topikal uygulama, oral BAPN ile desteklenmektedir. Bu model insan hastalığının işaretleri ile büyük, klinik olarak önemli AAA oluşturur. Bu, AAA patogenezi ve AAA tedavisi için yeni tedaviler ve cihazların test açıklanması için önemli etkileri vardır. Modelsınırlamaları domuz tarafından yutulan BAPN varyasyon, elastaz perfüzyon kalitesi ve BAPN maliyeti içerir.
Introduction
Hastalık Kontrol Merkezi (CDC) göre, aort anevrizmaları (AA) Amerika Birleşik Devletleri’nde önde gelen ölüm nedeni ve önemli bir hastalık yükü temsil1. Aort anevrizması, damar lümeninin ayrık bir kısmının %502’ninüzerinde bir genişlemesi olarak tanımlanır. Karın aort anevrizmaları (AAA) olarak adlandırılan karın da AA bir alt kümesi büyüyen bir endişe vardır. AAA yaklaşan rüptür veya diseksiyon kadar klinik olarak sessiz kalır, akut başlangıçlı, şiddetli karın ağrısı genellikle sadece mevcut belirti olmak3,4. AAA rüptürü hemen hemen herzaman%90 5 mortalite oranı ile ölümcüldür. Açık veya endovasküler cerrahi hastalar için tek tedavi seçeneğidir ve son derece morbid bir işlem olabilir. Daha da önemlisi, AAA tedavi için hiçbir tıbbi tedavi ile birkaç kardiyovasküler hastalıklardan biridir.
Bugüne kadar, AAA patogenezi üzerine yapılan araştırmaların çoğu, anevrizmaları tetiklemek için aort medyasında bulunan elastini bozan bir enzim olan elastaz kullanarak kemirgen modellerine odaklanmıştır. 6,7 Ancak, aort yapısal değişikliklerin değerlendirilmesi olarak, insan anevrizmal hastalık için küçük hayvan modellerinin klinik translatability sınırlıdır, ve değişmiş hemodinamik boyutu nedeniyle sınırlıdır. Çünkü anatomik ve boyut benzerliği, domuz dolaşım sistemi kemirgenler daha insan biyolojisi ile daha iyi ilişkilidir8. Büyük hayvan modelleri, hastalık sürecinin hücresel mekanizmaların daha fazla anlaşılmasını sağlar, büyük memeliler için tedavi dozlarında yeni tedaviler geliştirmek için kullanılabilir, ve küçük hayvan modellerinde mümkün olmaz mekanik onarım cihazları, test. Ayrıca, kemirgen modellerinin akut doğası insan anevrizmal hastalığının kronikliği ve patolojik özelliklerini çoğaltmaz.
Elastaz ve β-aminopropionitril (BAPN) adı verilen bir bileşiğin kombinasyonu, daha büyük ve duvar trombüsü, diseksiyon ve rüptür9dahil olmak üzere kronik anevrizmal hastalığın sekeli içeren anevrizmalar oluşturarak, murine AAA modellerinde devrim yaratmıştır. BAPN kollajen crosslinking için gerekli olan lysyl oksidaz, bir inhibitörü, aort duvarının önemli bir bileşeni10,11,12. Lysyl oksidaz aktivitesi yaşlanma ile azalır ve yaş ilişkisi ve karmaşık AA kronik doğası verilen, BAPN deneysel yaşlanma etkilerini taklit etmek için büyük bir potansiyele sahiptir9,13,14. BAPN kullanımı ve subakut ortamda kronik hastalığı çoğaltmak için yeteneği AAA alternatif büyük hayvan modelleri üzerinde yeni bir avantaj sunuyor. Diğer kurulan domuz AAA modelleri ile karşılaştırıldığında, Bu model son dönem hastalığı nın işaretleri ile en büyük anevrizma oluşturur, ve sonuçlar daha önce yayınlanmıştır8,11,15.
Bazı avantajlar, önemli kaynaklar ve yatırım başarıyla bazı müfettişler caydırmak olabilir bu modeli tamamlamak için gereklidir. Bu kaynaklar arasında ameliyathane, kalifiye cerrahlar ve anestezi sağlayıcıları, hayvan konutları ve veteriner personeline ameliyat sonrası bakıma yardımcı olmak için erişim yer almaktadır. Ayrıca, BAPN maliyeti bazı laboratuvarlar için engelleyici pahalı olabilir.
AAA oluşumunun karmaşık patofizyolojisini incelemek ve insan hastalığına çevirmek için çok az büyük hayvan modeli mevcuttur. AAA büyük hayvan modelleri insan hastalığı için yeni teknolojiler ve tedavilerin canlılığını değerlendirmek için önemlidir. Bu nedenle, bu çalışmanın amacı domuz ileri evre infrarenal AAA bir tekrarlanabilir modeli oluşturmak oldu. BAPN ve elastaz domuz modelinin kullanımının mantığı, akut veya subakut ortamda insan anevrizmal hastalığının kronik doğasını ve sekelini taklit ederek AAA’nın patofizyolojisini daha iyi anlamak ve AAA için yeni tedavileri ve cihazları test etmektir. Tedavi.
Protocol
Representative Results
Discussion
Domuz infrarenal AAA yeni bir model balon anjiyoplasti, perfüzyon ve topikal elastaz bir arada kullanılarak oluşturuldu, ve BAPN olarak diyet. Bu model kullanılarak kronik insan anevrizmal hastalığının brüt ve histolojik özellikleri ile >%100 aort genişlemesi sağlandı. Bu model, AAA’nın karmaşık patofizyolojisini daha iyi anlamak ve potansiyel tedavileri insan hastalığına çevirmek için bir geçit sağlar.
Domuz AAA önceki modelleri mütevazı başarı ile elde edilmiştir…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Anthony Herring ve Cindy Dodson’a bilgi ve teknik uzmanlıkları için teşekkür ederiz.
Finansman Kaynakları:
Bu çalışmanın finansmanı Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü Ulusal Sağlık Enstitüsü tarafından Ödül No altında sağlanmıştır. T32HL007849 ve Hibe No. R01HL081629-07 (G.R.U.) ve R01HL124131-01 (G.R.U.).
Materials
| Arrow Ergo Pack System | Arrow | CDC-21242-X1A | Just need 7 Fr dilator |
| Atlas PTA Balloon dilation catheter | Bard | AT-120184 | 16 mm x 4 cm x 120 cm |
| Bovie electrocautery | Bovie Medical | A2350 | |
| Collagenase Type 1 (5 gm) | Worthington | LS004196 | |
| Crile Needle drviers | MFI medical | 61-2201 | |
| DeBakey Atraumatic Forceps | MFI medical | 52-4977 | |
| DeBakey Peripheral Vascular Clamp | Medline | MDS1318119 | |
| Glidewire | Terumo Interventional Systems | GS3506 | outer Wire diameter 0.035 mm, Length 150 cm |
| GraphPad Prism 6 | GraphPad Software Inc. La Jolla, Calif) | statistical software | |
| Metzenbaum Scissors | MFI medical | 61-0004 | |
| Mayo-Hegar Needle Holder | tiger medical | N407322 | |
| Micropuncture Introducer Set | Cook | G47946 | |
| Mixter Forceps, Standard Grade, Right angle | Cole-Parmer | UX-10818-16 | |
| Monocryl suture | Ethicon | Y496G-BX | 4-0 monocryl |
| PDS II suture | Ethicon | D8926 | Number 1 looped |
| Porcine Pancreatic Elastase | Sigma-Aldrich | E0258-50 MG | |
| Satinsky Vascular Clamps | Medline | MDs5632515 | |
| Suction canister | Cardinal Health | 65651212 | |
| Schuco Aspirator | MFI medical | S430A | |
| Vicryl suture | Ethicon | J789D-SD | 2-0 vicryl |
| Yankauer Suction tube | Sklarcorp | 07-1801 |
References
- . Leading Causes of Death Reports, National and Regional, 1999 – 2016 Available from: https://webappa.cdc.gov/sasweb/ncipc/leadcause.html (2018)
- Erbel, R., et al. Diagnosis and management of aortic dissection. European Heart Journal. 22 (18), 1642-1681 (2001).
- Cameron, J., Cameron, J. . Current Surgical Therapy 11th edition. 11, 777-783 (2014).
- . Overview of abdominal aortic aneurysm Available from: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-abdominal-aortic-aneurysm (2017)
- Pearce, W. H., Zarins, C. K., Bacharach, J. M. Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Symposium II: controversies in abdominal aortic aneurysm repair. Circulation. 118 (25), 2860-2863 (2008).
- Daugherty, A., Cassis, L. A. Mouse models of abdominal aortic aneurysms. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 24 (3), 429-434 (2004).
- Anidjar, S., et al. Elastase-induced experimental aneurysms in rats. Circulation. 82 (3), 973-981 (1990).
- Hynecek, R. L., et al. The creation of an infrarenal aneurysm within the native abdominal aorta of swine. Surgery. 142 (2), 143-149 (2007).
- Lu, G., et al. A novel chronic advanced stage abdominal aortic aneurysm murine model. Journal of Vascular Surgery. 66 (1), 232-242 (2017).
- Barrow, M. V., Simpson, C. F., Miller, E. J. Lathyrism: a review. The Quarterly Review of Biology. 49 (2), 101-128 (1974).
- Coulson, W. F., Linker, A., Bottcher, E. Lathyrism in swine. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 87 (4), 411-417 (1969).
- McCallum, H. M. Experimental Lathyrism in Mice. The Journal of Pathology and Bacteriology. 89, 625-636 (1965).
- Behmoaras, J., et al. Differential expression of lysyl oxidases LOXL1 and LOX during growth and aging suggests specific roles in elastin and collagen fiber remodeling in rat aorta. Rejuvenation Research. 11 (5), 883-889 (2008).
- Davies, I., Schofield, J. D. Connective tissue ageing: the influence of a lathyrogen (beta-aminopropionitrile) on the life span of female C57BL/Icrfat mice. Experimental Gerontology. 15 (5), 487-494 (1980).
- Cullen, J. M., et al. A novel swine model of abdominal aortic aneurysm. Journal of Vascular Surgery. , (2018).
- Marinov, G. R., et al. Can the infusion of elastase in the abdominal aorta of the Yucatan miniature swine consistently produce experimental aneurysms. Journal of Investigative Surgery. 10 (3), 129-150 (1997).
- Pope, N. H., et al. Interleukin-6 Receptor Inhibition Prevents Descending Thoracic Aortic Aneurysm Formation. Annals of Thoracic Surgery. 100 (5), 1620-1626 (2015).
- Johnston, W. F., et al. Genetic and pharmacologic disruption of interleukin-1beta signaling inhibits experimental aortic aneurysm formation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 33 (2), 294-304 (2013).
- Johnston, W. F., et al. Inhibition of interleukin-1beta decreases aneurysm formation and progression in a novel model of thoracic aortic aneurysms. Circulation. 130 (11), 51-59 (2014).
- Ruddy, J. M., Jones, J. A., Spinale, F. G., Ikonomidis, J. S. Regional heterogeneity within the aorta: relevance to aneurysm disease. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 136 (5), 1123-1130 (2008).
