Микроволновая помощь Прямая Heteroarylation кетонов использованиеперехода металлический катализ
Summary
Соединения гетехорил являются важными молекулами, используемыми в органическом синтезе, лекарственной и биологической химии. СВЧ-помощь гетехеротилирования с использованием палладия катализ обеспечивает быстрый и эффективный метод, чтобы прикрепить гетехориловый moieties непосредственно к кетон субстратов.
Abstract
Гетехорилирование вводит гетехорилы фрагменты органических молекул. Несмотря на многочисленные доступные реакции сообщили для arylation через переходный металлический катализ, литература о прямой гетехерилирования является скудным. Наличие гетероатомов, таких как азот, сера и кислород часто делают гетехеролилирование сложной области исследований из-за отравления катализатором, разложения продукта и все остальное. Этот протокол подробно высокоэффективной прямой й-C (sp3) heteroarylation кетонов под микроволновой облучения. Ключевыми факторами для успешного гетеротилирования включают использование XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, избыточное основание для подавления побочных реакций и высокая температура и давление, достигнутые в запечатанном флаконе реакции под микроволновым облучением. Соединения гетеразорилы, подготовленные этим методом, полностью отличались протонной ядерной магнитно-резонансной спектроскопией(1НМР), углеродной ядерной магнитно-резонансной спектроскопией(13С НМР) и масс-спектрометрией высокого разрешения (HRMS). Эта методология имеет ряд преимуществ перед литературными прецедентами, включая широкий охват субстрата, время быстрого реагирования, более экологичную процедуру и оперативную простоту, устраняя подготовку таких промежуточных, как силиловый эноль эфир. Возможные применения для этого протокола включают, но не ограничиваются, разнообразие ориентированных синтез для открытия биологически активных малых молекул, синтез домино для подготовки натуральных продуктов и лиганд развития для новых переходных металлических каталитических систем.
Introduction
Микроволновые печи взаимодействуют с материалами через ионную проводимость или диполярную поляризацию, обеспечивая быстрое и однородное нагревание. Микроволновые органические реакции приобрели все большую популярность в исследовательских лабораториях после первого доклада для быстрого органического синтеза в 1986году 1. Хотя точный характер микроволнового отопления не ясно, и существование “нетермального” микроволнового эффекта все еще обсуждается, значительные повышения скорости для микроволновой помощи органических реакций были отмечены исообщили 2. Вялые реакции, которые обычно занимают часы или дни, чтобы закончить, как сообщается, будут завершены в течение нескольких минут под микроволновой облучения3,4,5,6. Сложные органические реакции, которые требуют высокой энергии активации, такие как циклизации и строительство стерически затрудненных участков, как сообщается, были успешными под микроволновым облучением с улучшенными выходами реакции и чистотой7. В сочетании с другими функциями, такими как реакции без растворителей и реакции домино, органический синтез с микроволновой помощью предлагает беспрецедентные преимущества в дизайне экологически чистых реакций.
В отличие от его эквивалент арилирования, который был широко изучен, гетехорилирование, особенно на Q-C (sp3) карбоновых соединений, редко сообщалось в литературе8,9,10. Несколько литературных отчетов о гетеразерилых соединений карбонила имели большие ограничения, такие как стойхиометрическое количество катализаторов, узкий объем субстрата, и изоляция реакции промежуточных11,12,13. Существует несколько проблем для прямого гетерорилирования кетонов, которые еще предстоит решить, с тем чтобы сделать его общим подходом. Во-первых, гетероатомы, как правило, координируют переходный металлический катализатор и вызывают отравление катализатором14,15. Во-вторых, продукт арилирования в моно (гетеро) более кислой, чем в исходном материале. Таким образом, он имеет тенденцию реагировать дальше, чтобы сделать нежелательные (бишетеро) arylation или (multihetero)arylation продуктов. В-третьих, карбоновые соединения часто имеют более низкую стоимость, чем гетехорилые соединения, поэтому целесообразно использовать избыточные соединения карбонила, чтобы стимулировать реакцию к завершению. Тем не менее, избыток соединений карбонила часто вызывает самоконденсацию, часто встречающихся проблем в переходе металл-катализованных й-гетерорилирования соединений карбонила.
В этом докладе мы описываем наше недавнее исследование о прямом концерорилировании кетонов с помощью протокола реакции с помощью микроволновой помощи. Для решения первой проблемы, отравление катализатором обсуждалось выше, сильно координации и стерически препятствует лиганды были использованы для сведения к минимуму отравления катализатора гетероатомов. Bulky ligands также, как ожидается, замедлить побочные реакции, такие как (bishetero) arylation или (multihetero)arylation16,17, второй вызов, упомянутый выше. Чтобы свести к минимуму эффект третьей задачи, формирование кетоновых побочных продуктов, более 2 эквивалентов базы было использовано для преобразования кетонов в соответствующие инолаты. Долгое время реакции и высокая температура реакции, вместе с проблемами, специально связанными с прямым и-C (sp3) heteroarylation кетонов, делают его подходящим кандидатом для микроволновой помощи органического синтеза исследований.
Protocol
Representative Results
Discussion
Методология, описанная здесь, была разработана для доступа к ценным строительным блокам синтеза – гетехориловым соединениям. По сравнению с прецедентными литературными отчетами о гетехориллении, выбор нынешней каталитической системы показал несколько существенных преимуществ. Во-пе…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
За поддержку этого исследования донорам Американского фонда исследований в области химического общества (PRF- 54968-UR1) проводится благодарность донорам Нефтяного фонда. Эта работа также была поддержана Национальным научным фондом (CHE-1760393). Мы с благодарностью отмечаем финансовую и материально-техническую поддержку Центра интеграции науки и математики НКУ, Международную исследовательскую программу NKU-STEM и кафедру химии и биохимии. Мы также благодарим Лабораторию масс-спектрометрии Школы химических наук при Университете Иллинойса в Урбане-Шампейне за получение данных HRMS.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
