Magnetiske, akustiske og optisk-trippel-responsive mikrobobler for magnetisk hypertermi og pothototermisk kombinasjonskreftterapi
Summary
Presentert her er en protokoll for fabrikasjon av jernoksid nanopartikkelskallede mikrobubbles (NSMs) gjennom selvmontering, synergiserende magnetisk, akustisk og optisk respons i en nanoterapeutisk plattform for magnetisk hypertermi og fototermisk kombinasjon kreftbehandling.
Abstract
Presisjonsleveringen av kreftmidler som tar sikte på målrettet og dypt penetrert levering samt en kontrollert frigjøring på tumorstedet har blitt utfordret. Her fremstiller vi nanopartikkelskall av jernoksid (NSMer) gjennom selvmontering, synergiserende magnetisk, akustisk og optisk respons i en nanoterapeutisk plattform. Jernoksid nanopartikler tjener som både magnetiske og fototermale midler. Når de er intravenøst injisert, kan NSMer styres magnetisk til tumorstedet. Ultralyd utløser frigjøring av jernoksid nanopartikler, noe som letter penetrasjon av nanopartikler dypt inn i svulsten på grunn av kavitasjonseffekten av mikrobobler. Deretter kan magnetisk hypertermi og fototermisk terapi utføres på svulsten for kombinasjonskreftbehandling, en løsning for kreftresistens på grunn av tumor heterogeniteten. I denne protokollen ble syntesen og karakteriseringen av NSMer inkludert strukturelle, kjemiske, magnetiske og akustiske egenskaper utført. I tillegg ble antikrefteffekten ved termisk terapi undersøkt ved hjelp av in vitro cellekulturer. Den foreslåtte leveringsstrategien og kombinasjonsterapien har et stort løfte i kreftbehandlingen om å forbedre både leverings- og anticancer-effekten.
Introduction
Kreft er en av de dødeligste sykdommene, forårsaker millioner av dødsfall hvert år over hele verden og store økonomiske tap1. I klinikker kan konvensjonelle anticancer terapier, som kirurgisk reseksjon, strålebehandling og kjemoterapi fortsatt ikke gi en tilfredsstillende terapeutisk effekt2. Begrensninger ved disse terapiene er høye toksiske bivirkninger, høy tilbakefallshastighet og høy metastasehastighet3. For eksempel lider kjemoterapi av lav leveringseffektivitet av kjemomedisiner nettopp til svulststedet4. Manglende evne til å trenge dypt inn i tumorvevet over de biologiske barrierene, inkludert ekstracellulær matrise og høyt tumorinterstitiellt væsketrykk, er også ansvarlig for den lave terapeutiske effekten5. Dessuten skjer tumormotstanden vanligvis hos pasientene som fikk behandling med enkelt kjemoterapi6. Derfor har teknikker der termisk ablasjon av svulst oppstår, for eksempel fototermisk terapi (PTT) og magnetisk hypertermibehandling (MHT), vist lovende resultater for å redusere tumorresistens og har dukket opp i kliniske studier7,8,9.
PTT utløser termisk ablasjon av kreftceller ved virkningen av fototermale konverteringsmidler under bestråling av laserenergien. Den genererte høye temperaturen (over 50 °C) induserer fullstendig cellenekrose10. Nylig ble jernoksid nanopartikler (IONPer) vist å være et fototermisk konverteringsmiddel som kan aktiveres av nær-infrarødt (NIR) lys11. Til tross for den lave molarabsorpsjonskoeffisienten i nær infrarød region, er IONPer kandidater for lavtemperatur (43 °C) fototermisk terapi, en modifisert terapi for å redusere skaden forårsaket av varmeeksponering for normalt vev og for å initiere antitumorimmunitet mot tumormetastase12. En av begrensningene til PTT er laserens lave penetrasjonsdybde. For dype sittende svulster er vekslende magnetfelt (AFM) indusert oppvarming av jernoksid nanopartikler, også kalt magnetisk hypertermi, en alternativ terapi for PTT13,14. Den største fordelen med MHT er den høye penetrasjonen av magnetfelt15. Imidlertid er den nødvendige relativt høye konsentrasjonen av IONPer fortsatt en stor ulempe for den kliniske anvendelsen. Leveringseffektiviteten til nanomedisin (eller nanopartikler) til faste svulster hos dyr har vært 1-10% på grunn av en rekke hindringer, inkludert sirkulasjon, akkumulering og penetrasjon16,17. Derfor er en kontrollert og målrettet IONPs leveringsstrategi med evnen til å oppnå høy vevsinntrengning av stor interesse for kreftbehandling.
Ultralydmediert nanopartikkellevering har vist sin evne til å lette penetrasjonen av nanopartikler dypt inn i tumorvevet, på grunn av fenomenet kalt mikrobubble kavitasjon18,19. I den nåværende studien fremstiller vi IONPs skallede mikrobubbles (NSMer) gjennom selvmontering, synergiserende magnetisk, akustisk og optisk respons i en nanoterapeutisk plattform. NSM inneholder en luftkjerne og et skall av jernoksid nanopartikler, med en diameter på ca. 5,4 μm. NSM-ene kan magnetisk styres til tumorstedet. Deretter utløses frigjøringen av IONPer ved ultralyd, ledsaget av mikrobubble kavitasjon og mikrostreaming. Momentumet mottatt fra mikrostreamingen letter penetrasjonen av IONPer i tumorvevet. PTT og MHT kan oppnås ved NIR laserbestråling eller AFM-applikasjon, eller med kombinasjonen av begge deler.
Protocol
Representative Results
Discussion
Her presenterte vi en protokoll for fabrikasjon av jernoksid nanopartikkelskallede mikrobubbles (NSMer) gjennom selvmontering, synergiserende magnetisk, akustisk og optisk respons i en nanotherapeutisk plattform. IONPene var tett pakket rundt luftkjernen for å danne et magnetisk skall, som kan styres av det eksterne magnetfeltet for målretting. Når den er levert, kan utgivelsen av IONPer oppnås ved ultralydutløser. De utgitte IONPene kan aktiveres av både NIR-lys og AFM for PTT og MHT, eller kombinasjonen av begge …
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81601608) og NUPTSF (NY216024).
Materials
| 808 nm laser power | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | MDL-F-808-5W-18017023 | |
| Calcein-AM | Thermo Fisher SCIENTIFIC | C3099 | |
| Fetal bovine serum | Invitrogen | 16000-044 | |
| Fluorescence Microscope | Olympus | IX71 | |
| Function generator | Keysight | 33500B series | 20 MHz, 2 channels with arbitrary waveform generation capability |
| Gelatin gel | Sigma | 9000-70-8 | |
| Heating machine | Shuangping | SPG-06- II | |
| Homemade focused transducer | Frequency=855, R-X=36.2W+5.8W, |Z|-θ=37W+8° | ||
| Homogenizer | SCILOGEX | D-160 | 8000-30000 rpm |
| Hydrophone | T&C | NH1000 | |
| ICR male mice | OG Pharmaceutical. Co. Ltd | 8-week-old | |
| Inductively coupled plasma optical emission spectrometry | PerkinElmer | ||
| Infrared thermal imaging camera. | FLIR | E50 | |
| Iron(II,III) oxide | Alfa Aesar | 1317-61-9 | 50-100nm APS Powder |
| Laser power meter | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | ||
| Oscilloscope | Keysight | DSOX3054T | Bandwidth 500 MHz, Sampling Rate 5 GS/S, 4 channels |
| RF Power Amplifier | T&C | AG1020 | The signal source can also be connected to an external signal source. The gain can be adjusted from 0 to 100%. It has multiple functions such as frequency sweep, pulse, and triangle. |
| Roswell Park Memorial Institute-1640 | KeyGEN BioTECH | KGM31800 | |
| Sodium dodecyl sulfate | Sigma | 151-21-3 | |
References
- Kievit, F. M., Zhang, M. Cancer nanotheranostics: improving imaging and therapy by targeted delivery across biological barriers. Advanced Materials. 23 (36), 217-247 (2011).
- Wu, H., et al. Fe3O4-Based Multifunctional Nanospheres for Amplified Magnetic Targeting Photothermal Therapy and Fenton Reaction. ACS Biomaterials Science & Engineering. 5 (2), 1045-1056 (2018).
- Thorat, N. D., et al. Physically stimulated nanotheranostics for next generation cancer therapy: Focus on magnetic and light stimulations. Applied Physics Reviews. 6 (4), 041306 (2019).
- Sun, Q., Zhou, Z., Qiu, N., Shen, Y. Design of Cancer Nanomedicine: Nanoproperty Integration and Synchronization. Advanced Materials. 29 (14), 1606628 (2017).
- Minchinton, A. I., Tannock, I. F. Drug penetration in solid tumours. Nature Reviews Cancer. 6 (8), 583-592 (2006).
- Anchordoquy, T. J., et al. Mechanisms and Barriers in Cancer Nanomedicine: Addressing Challenges, Looking for Solutions. ACS Nano. 11 (1), 12-18 (2017).
- Cazares-Cortes, E., et al. Recent insights in magnetic hyperthermia: From the “hot-spot” effect for local delivery to combined magneto-photo-thermia using magneto-plasmonic hybrids. Advanced Drug Delivery Reviews. 138, 233-246 (2019).
- Espinosa, A., et al. of Iron Oxide Nanoparticles in Cancer Therapy: Amplification of Heating Efficiency by Magnetic Hyperthermia and Photothermal Bimodal Treatment. ACS Nano. 10 (2), 2436-2446 (2016).
- Rastinehad, A. R., et al. Gold nanoshell-localized photothermal ablation of prostate tumors in a clinical pilot device study. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 116 (37), 18590-18596 (2019).
- Sharma, S. K., Shrivastava, N., Rossi, F., Tung, L. D., Thanh, N. T. K. Nanoparticles-based magnetic and photo induced hyperthermia for cancer treatment. Nano Today. 29, 100795 (2019).
- Das, R., Rinaldi-Montes, N. Boosted Hyperthermia Therapy by Combined AC Magnetic and Photothermal Exposures in Ag/Fe3O4 Nanoflowers. ACS Applied Materials & Interfaces. 8 (38), 25162-25169 (2016).
- Yang, Y., et al. 1D Coordination Polymer Nanofibers for Low-Temperature Photothermal Therapy. Advanced Materials. 29 (40), 1703588 (2017).
- Curcio, A., et al. Iron Oxide Nanoflowers CuS Hybrids for Cancer Tri-Therapy: Interplay of Photothermal Therapy, Magnetic Hyperthermia and Photodynamic Therapy. Theranostics. 9 (5), 1288-1302 (2019).
- Espinosa, A., et al. Hyper)Thermia or Photothermia? Progressive Comparison of Iron Oxide and Gold Nanoparticles Heating in Water, in Cells, and In Vivo. Advanced Functional Materials. 28 (37), 1803660 (2018).
- Xu, C., et al. Magnetic Hyperthermia Ablation of Tumors Using Injectable Fe(3)O(4)/Calcium Phosphate Cement. ACS Applied Materials & Interfaces. 7 (3), 13866-13875 (2015).
- Wilhelm, S., et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nature Reviews Materials. 1, 16014 (2016).
- Chen, H., Zhang, W., Zhu, G., Xie, J., Chen, X. Rethinking cancer nanotheranostics. Nature Reviews Materials. 2, (2017).
- Rapoport, N. Y., Kennedy, A. M., Shea, J. E., Scaife, C. L., Nam, K. H. Controlled and targeted tumor chemotherapy by ultrasound-activated nanoemulsions/microbubbles. Journal of Controlled Release : The Official Journal of the Controlled Release Society. 138 (3), 268-276 (2009).
- Gao, Y., et al. Controlled nanoparticle release from stable magnetic microbubble oscillations. NPG Asia Materials. 8 (4), 260 (2016).
- Bao, B., et al. Mussel-inspired functionalization of semiconducting polymer nanoparticles for amplified photoacoustic imaging and photothermal therapy. Nanoscale. 11 (31), 14727-14733 (2019).
- Wu, H., et al. Enhanced Tumor Synergistic Therapy by Injectable Magnetic Hydrogel Mediated Generation of Hyperthermia and Highly Toxic Reactive Oxygen Species. ACS Nano. 13 (12), 14013-14023 (2019).
- Alzaraa, A., et al. Targeted microbubbles in the experimental and clinical setting. American Journal of Surgery. 204 (3), 355-366 (2012).
