Magnetiska, akustiska och optiska trippelresponsiva mikrobubblor för magnetisk hypertermi och pothotothermal kombinationscancerbehandling
Summary
Presenteras här är ett protokoll för tillverkning av järnoxid nanopartiklar-skalade mikrobubblor (NSMs) genom självmontering, synergizing magnetisk, akustisk och optisk lyhördhet i en nanoterapeutisk plattform för magnetisk hypertermi och fototermisk kombination cancer terapi.
Abstract
Precisionsleveransen av cancerläkemedel som syftar till riktad och djupt penetrerad leverans samt en kontrollerad frisättning på tumörplatsen har ifrågasatts. Här tillverkar vi järnoxidnanopartiklar skalade mikrobubblor (NSMs) genom självmontering, synergisering av magnetisk, akustisk och optisk lyhördhet i en nanoterapeutisk plattform. Järnoxidnanopartiklar fungerar som både magnetiska och fototermiska medel. När intravenöst injiceras kan NSMs magnetiskt styras till tumör platsen. Ultraljud utlöser frisättningen av järnoxidnanopartiklar, vilket underlättar penetrationen av nanopartiklar djupt in i tumören på grund av kavitationseffekten av mikrobubblor. Därefter kan magnetisk hypertermi och fototermisk terapi utföras på tumören för kombinationscancerbehandling, en lösning för cancerresistens på grund av tumör heterogeniteten. I detta protokoll utfördes syntes och karakterisering av NSMs inklusive strukturella, kemiska, magnetiska och akustiska egenskaper. Dessutom undersöktes anti-cancereffekten genom termisk terapi med hjälp av in vitro-cellkulturer. Den föreslagna leveransstrategin och kombinationsbehandlingen har stora löften inom cancerbehandling för att förbättra både leverans- och cancereffekten.
Introduction
Cancer är en av de dödligaste sjukdomarna och orsakar miljontals dödsfall varje år över hela världen och enorma ekonomiska förluster1. På kliniker kan konventionella cancerbehandlingar, såsom kirurgisk samband, strålbehandling och kemoterapi fortfarande inte ge en tillfredsställande terapeutisk effekt2. Begränsningar av dessa terapier är höga toxiska biverkningar, hög återkommande hastighet och hög metastaseringshastighet3. Till exempel lider kemoterapi av den låga leveranseffektiviteten hos kemoläkemedel exakt till tumörstället4. Oförmågan hos läkemedel att tränga djupt in i tumörvävnaden över de biologiska barriärerna, inklusive extracellulär matris och högt tumörinterstitiellt vätsketryck, är också ansvarig för den låga terapeutiska effekten5. Dessutom sker tumörresistensen vanligtvis hos de patienter som fick behandling med enstaka kemoterapi6. Därför har tekniker där termisk ablation av tumör uppstår, såsom fototermisk terapi (PTT) och magnetisk hypertermibehandling (MHT), visat lovande resultat för att minska tumörresistens och har dykt upp i kliniska prövningar7,8,9.
PTT utlöser termisk ablation av cancerceller genom verkan av fototermiska omvandlingsmedel under bestrålning av laserenergin. Den genererade höga temperaturen (över 50 °C) inducerar fullständig cellnekros10. Helt nyligen visades järnoxidnanopartiklar (IONPs) vara ett fototermiskt omvandlingsmedel som kan aktiveras av nära infraröd (NIR) ljus11. Trots den låga molar absorptionskoefficienten i den nära infraröda regionen, är IONPs kandidater för låg temperatur (43 °C) fototermisk terapi, en modifierad terapi för att minska skadorna orsakade av värmeexponering för normala vävnader och för att initiera antitumör immunitet mot tumör metastasering12. En av begränsningarna med PTT är laserns låga penetrationsdjup. För djupt rotade tumörer är alternerande magnetfält (AFM) inducerad uppvärmning av järnoxidnanopartiklar, även kallad magnetisk hypertermi, en alternativ terapi för PTT13,14. Den största fördelen med MHT är den höga penetrationen av magnetfält15. Den erforderliga relativt höga koncentrationen av IONP är dock fortfarande en stor nackdel för dess kliniska tillämpning. Leveranseffektiviteten hos nanomedicin (eller nanopartiklar) till fasta tumörer hos djur har varit 1-10% på grund av en rad hinder inklusive cirkulation, ackumulering och penetration16,17. Därför är en kontrollerad och riktad IONPs leveransstrategi med förmågan att uppnå hög vävnadspenetration av stort intresse för cancerbehandling.
Ultraljud medierad nanopartikel leverans har visat sin förmåga att underlätta penetration av nanopartiklar djupt in i tumörvävnaden, på grund av fenomenet kallas mikrobubble kavitation18,19. I den aktuella studien tillverkar vi JONP:er skalade mikrobubblor (NSMs) genom självmontering, synergisering av magnetisk, akustisk och optisk lyhördhet i en nanoterapeutisk plattform. NSM innehåller en luftkärna och ett skal av järnoxidnanopartiklar, med en diameter på cirka 5,4 μm. NSMs kan magnetiskt styras till tumör platsen. Sedan utlöses frisättningen av JONP: er av ultraljud, åtföljd av mikrobubble kavitation och mikroström. Den fart som erhållits från mikroströmmen underlättar penetrationen av JONP: er i tumörvävnaden. PTT och MHT kan uppnås genom NIR laser bestrålning eller AFM-applicering, eller med kombinationen av båda.
Protocol
Representative Results
Discussion
Här presenterade vi ett protokoll för tillverkning av järnoxidnanopartiklarskalade mikrobubblor (NSMs) genom självmontering, synergisering av magnetisk, akustisk och optisk lyhördhet i en nanoterapeutisk plattform. IONPsna packades tätt runt lufta kärnar ur för att bilda ett magnetiskt beskjuter, som kan kontrolleras av det yttre magnetiskt sätter in för att uppriktningen. När de har levererats kan frisättningen av JONP: er uppnås genom ultraljudsutlösare. De frisläppta JONP:erna kan aktiveras av både NIR…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Detta arbete stöddes av National Natural Science Foundation of China (81601608) och NUPTSF (NY216024).
Materials
| 808 nm laser power | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | MDL-F-808-5W-18017023 | |
| Calcein-AM | Thermo Fisher SCIENTIFIC | C3099 | |
| Fetal bovine serum | Invitrogen | 16000-044 | |
| Fluorescence Microscope | Olympus | IX71 | |
| Function generator | Keysight | 33500B series | 20 MHz, 2 channels with arbitrary waveform generation capability |
| Gelatin gel | Sigma | 9000-70-8 | |
| Heating machine | Shuangping | SPG-06- II | |
| Homemade focused transducer | Frequency=855, R-X=36.2W+5.8W, |Z|-θ=37W+8° | ||
| Homogenizer | SCILOGEX | D-160 | 8000-30000 rpm |
| Hydrophone | T&C | NH1000 | |
| ICR male mice | OG Pharmaceutical. Co. Ltd | 8-week-old | |
| Inductively coupled plasma optical emission spectrometry | PerkinElmer | ||
| Infrared thermal imaging camera. | FLIR | E50 | |
| Iron(II,III) oxide | Alfa Aesar | 1317-61-9 | 50-100nm APS Powder |
| Laser power meter | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | ||
| Oscilloscope | Keysight | DSOX3054T | Bandwidth 500 MHz, Sampling Rate 5 GS/S, 4 channels |
| RF Power Amplifier | T&C | AG1020 | The signal source can also be connected to an external signal source. The gain can be adjusted from 0 to 100%. It has multiple functions such as frequency sweep, pulse, and triangle. |
| Roswell Park Memorial Institute-1640 | KeyGEN BioTECH | KGM31800 | |
| Sodium dodecyl sulfate | Sigma | 151-21-3 | |
References
- Kievit, F. M., Zhang, M. Cancer nanotheranostics: improving imaging and therapy by targeted delivery across biological barriers. Advanced Materials. 23 (36), 217-247 (2011).
- Wu, H., et al. Fe3O4-Based Multifunctional Nanospheres for Amplified Magnetic Targeting Photothermal Therapy and Fenton Reaction. ACS Biomaterials Science & Engineering. 5 (2), 1045-1056 (2018).
- Thorat, N. D., et al. Physically stimulated nanotheranostics for next generation cancer therapy: Focus on magnetic and light stimulations. Applied Physics Reviews. 6 (4), 041306 (2019).
- Sun, Q., Zhou, Z., Qiu, N., Shen, Y. Design of Cancer Nanomedicine: Nanoproperty Integration and Synchronization. Advanced Materials. 29 (14), 1606628 (2017).
- Minchinton, A. I., Tannock, I. F. Drug penetration in solid tumours. Nature Reviews Cancer. 6 (8), 583-592 (2006).
- Anchordoquy, T. J., et al. Mechanisms and Barriers in Cancer Nanomedicine: Addressing Challenges, Looking for Solutions. ACS Nano. 11 (1), 12-18 (2017).
- Cazares-Cortes, E., et al. Recent insights in magnetic hyperthermia: From the “hot-spot” effect for local delivery to combined magneto-photo-thermia using magneto-plasmonic hybrids. Advanced Drug Delivery Reviews. 138, 233-246 (2019).
- Espinosa, A., et al. of Iron Oxide Nanoparticles in Cancer Therapy: Amplification of Heating Efficiency by Magnetic Hyperthermia and Photothermal Bimodal Treatment. ACS Nano. 10 (2), 2436-2446 (2016).
- Rastinehad, A. R., et al. Gold nanoshell-localized photothermal ablation of prostate tumors in a clinical pilot device study. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 116 (37), 18590-18596 (2019).
- Sharma, S. K., Shrivastava, N., Rossi, F., Tung, L. D., Thanh, N. T. K. Nanoparticles-based magnetic and photo induced hyperthermia for cancer treatment. Nano Today. 29, 100795 (2019).
- Das, R., Rinaldi-Montes, N. Boosted Hyperthermia Therapy by Combined AC Magnetic and Photothermal Exposures in Ag/Fe3O4 Nanoflowers. ACS Applied Materials & Interfaces. 8 (38), 25162-25169 (2016).
- Yang, Y., et al. 1D Coordination Polymer Nanofibers for Low-Temperature Photothermal Therapy. Advanced Materials. 29 (40), 1703588 (2017).
- Curcio, A., et al. Iron Oxide Nanoflowers CuS Hybrids for Cancer Tri-Therapy: Interplay of Photothermal Therapy, Magnetic Hyperthermia and Photodynamic Therapy. Theranostics. 9 (5), 1288-1302 (2019).
- Espinosa, A., et al. Hyper)Thermia or Photothermia? Progressive Comparison of Iron Oxide and Gold Nanoparticles Heating in Water, in Cells, and In Vivo. Advanced Functional Materials. 28 (37), 1803660 (2018).
- Xu, C., et al. Magnetic Hyperthermia Ablation of Tumors Using Injectable Fe(3)O(4)/Calcium Phosphate Cement. ACS Applied Materials & Interfaces. 7 (3), 13866-13875 (2015).
- Wilhelm, S., et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nature Reviews Materials. 1, 16014 (2016).
- Chen, H., Zhang, W., Zhu, G., Xie, J., Chen, X. Rethinking cancer nanotheranostics. Nature Reviews Materials. 2, (2017).
- Rapoport, N. Y., Kennedy, A. M., Shea, J. E., Scaife, C. L., Nam, K. H. Controlled and targeted tumor chemotherapy by ultrasound-activated nanoemulsions/microbubbles. Journal of Controlled Release : The Official Journal of the Controlled Release Society. 138 (3), 268-276 (2009).
- Gao, Y., et al. Controlled nanoparticle release from stable magnetic microbubble oscillations. NPG Asia Materials. 8 (4), 260 (2016).
- Bao, B., et al. Mussel-inspired functionalization of semiconducting polymer nanoparticles for amplified photoacoustic imaging and photothermal therapy. Nanoscale. 11 (31), 14727-14733 (2019).
- Wu, H., et al. Enhanced Tumor Synergistic Therapy by Injectable Magnetic Hydrogel Mediated Generation of Hyperthermia and Highly Toxic Reactive Oxygen Species. ACS Nano. 13 (12), 14013-14023 (2019).
- Alzaraa, A., et al. Targeted microbubbles in the experimental and clinical setting. American Journal of Surgery. 204 (3), 355-366 (2012).
