Manyetik Hipertermi ve Pothototermal Kombinasyon Kanser Tedavisi için Manyetik, Akustik ve Optik-Üçlü Duyarlı Mikrobubbles
Summary
Burada sunulan, manyetik hipertermi ve fototermal kombinasyon kanser tedavisi için bir nanoterapötik platformda kendi kendine montaj, sinerjik manyetik, akustik ve optik yanıt verme yoluyla demir oksit nanopartikül kabuklu mikrobubbles (NSM) imalatı için bir protokoldür.
Abstract
Tümör alanında kontrollü bir salınımın yanı sıra hedefe yönelik ve derinlemesine nüfuz eden doğumu hedefleyen anti-kanser ajanlarının hassas bir şekilde teslimine karşı çıkıldı. Burada, demir oksit nanopartikül kabuklu mikrobubbles (NSM’ ler) kendi kendine montaj yoluyla, manyetik, akustik ve optik yanıt hızını tek bir nanoterapötik platformda sinerjik hale geliyoruz. Demir oksit nanopartiküller hem manyetik hem de fototermal ajanlar olarak hizmet eder. İntravenöz enjekte edildikten sonra, NSM’ler manyetik olarak tümör bölgesine yönlendirilebilir. Ultrason, demir oksit nanopartiküllerinin salınımını tetikleyerek, mikrobubbles kavitasyon etkisi nedeniyle nanopartiküllerin tümörün derinliklerine nüfuz etmesini kolaylaştırır. Daha sonra, tümör heterojenliği nedeniyle kanser direnci için bir çözüm olan kombinasyon kanseri tedavisi için tümör üzerinde manyetik hipertermi ve fototermal tedavi yapılabilir. Bu protokolde NSM’lerin yapısal, kimyasal, manyetik ve akustik özellikleri içeren sentezi ve karakterizasyonu gerçek gerçekleştirildi. Ayrıca in vitro hücre kültürleri kullanılarak termal tedavi ile anti-kanser etkinliği araştırılmıştır. Önerilen doğum stratejisi ve kombinasyon tedavisi, kanser tedavisinde hem doğum hem de antikanser etkinliklerini iyileştirmek için büyük umut vaat ediyor.
Introduction
Kanser, dünya çapında her yıl milyonlarca ölüme ve büyük ekonomik kayıplara neden olan en ölümcül hastalıklardan biridir1. Kliniklerde, cerrahi rezeksiyon, radyoterapi ve kemoterapi gibi geleneksel antikanser tedavileri hala tatmin edici bir terapötik etkinlik sağlayamamaktadır2. Bu tedavilerin sınırlamaları yüksek toksik yan etkiler, yüksek nüks oranı ve yüksek metastaz oranı3’tür. Örneğin, kemoterapi kemoterapi ilaçlarının tümör bölgesine tam olarak düşük doğum verimliliğinden muzdariptir4. İlaçların hücre dışı matris ve yüksek tümör geçiş sıvısı basıncı da dahil olmak üzere biyolojik bariyerler boyunca tümör dokusunun derinliklerine nüfuz edememesi de düşük terapötik etkinlikten sorumludur5. Ayrıca tümör direnci genellikle tek kemoterapi ile tedavi gören hastalarda olur6. Bu nedenle fototermal tedavi (PTT) ve manyetik hipertermi tedavisi (MHT) gibi tümörün termal ablasyonunun meydana geldiği teknikler tümör direncini azaltmak için umut verici sonuçlar vermiş ve klinik çalışmalarda ortaya çıkmaktadır7,8,9.
PTT, lazer enerjisinin ışınlanması altında fototermal dönüşüm ajanlarının etkisiyle kanser hücrelerinin termal ablasyonunu tetikler. Üretilen yüksek sıcaklık (50 °C’nin üzerinde) tam hücre nekrozuna neden olur10. Çok yakın zamanda, demir oksit nanopartiküllerinin (İYONP’ler) yakın kızılötesi (NIR) ışık11ile etkinleştirilebilen bir fototermal dönüşüm ajanı olduğu gösterilmiştir. Yakın kızılötesi bölgedeki düşük azı dişi emilim katsayısına rağmen, İYONP’ler düşük sıcaklık (43 °C) fototermal tedavi, normal dokulara ısı maruziyetinin neden olduğu hasarı azaltmak ve tümör metastazına karşı antitümör bağışıklığı başlatmak için modifiye bir tedavi için adaydır12. PTT’nin sınırlamalarından biri lazerin düşük penetrasyon derinliğidir. Derin oturmuş tümörler için manyetik hipertermi olarak da adlandırılan demir oksit nanopartiküllerinin alternatif manyetik alan (AFM) kaynaklı ısıtılması PTT13,14için alternatif bir tedavidir. MHT’nin ana avantajı manyetik alanın yüksek penetrasyonudur15. Bununla birlikte, gerekli nispeten yüksek İYONP konsantrasyonu klinik uygulaması için önemli bir dezavantaj olmaya devam etmektedir. Hayvanlarda katı tümörlere nanotıpların (veya nanopartiküllerin) doğum verimliliği, dolaşım, birikim ve penetrasyon dahil olmak üzere bir dizi engel nedeniyle%1-10olmuştur 16,17. Bu nedenle, yüksek doku penetrasyonu elde etme yeteneğine sahip kontrollü ve hedefli bir İYONP doğum stratejisi kanser tedavisinde büyük ilgi çekmaktadır.
Ultrason aracılı nanopartikül iletimi, mikrobubble kavitasyon18,19adı verilen fenomen nedeniyle nanopartiküllerin tümör dokusunun derinliklerine nüfuz etmesini kolaylaştırma yeteneğini göstermiştir. Bu çalışmada, İYONP’leri kabuklu mikrobubbles (NSM’ ler) kendi kendine montaj yoluyla üreterek manyetik, akustik ve optik yanıt hızını tek bir nanoterapötik platformda sinerji haline geliyoruz. NSM, yaklaşık 5,4 μm çapında bir hava çekirdeği ve demir oksit nanopartikülleri kabuğu içerir. NSM’ler manyetik olarak tümör bölgesine yönlendirilebilir. Daha sonra IYONP’lerin salınımı, mikrobubble kavitasyon ve mikroaksiyon eşliğinde ultrason ile tetiklenir. Mikro akımdan alınan momentum, İYONP’lerin tümör dokusuna nüfuz etmesine engel olmaktadır. PTT ve MHT, NIR lazer ışınlama veya AFM uygulaması ile veya her ikisinin kombinasyonu ile elde edilebilir.
Protocol
Representative Results
Discussion
Burada, demir oksit nanopartikül kabuklu mikrobubbles (NSM’ ler) kendi kendine montaj yoluyla, manyetik, akustik ve optik yanıt hızını tek bir nanoterapötik platformda sinerjik hale getirdik. İYONP’ler, hedefleme için harici manyetik alan tarafından kontrol edilebilen manyetik bir kabuk oluşturmak için hava çekirdeğinin etrafına yoğun bir şekilde paketlenmiştir. Teslim edildikten sonra, İYONP’lerin salınımı ultrason tetikleyicisi ile elde edilebilir. Serbest bırakılan UYONP’lar, PTT ve MHT için he…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (81601608) ve NUPTSF (NY216024) tarafından desteklendi.
Materials
| 808 nm laser power | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | MDL-F-808-5W-18017023 | |
| Calcein-AM | Thermo Fisher SCIENTIFIC | C3099 | |
| Fetal bovine serum | Invitrogen | 16000-044 | |
| Fluorescence Microscope | Olympus | IX71 | |
| Function generator | Keysight | 33500B series | 20 MHz, 2 channels with arbitrary waveform generation capability |
| Gelatin gel | Sigma | 9000-70-8 | |
| Heating machine | Shuangping | SPG-06- II | |
| Homemade focused transducer | Frequency=855, R-X=36.2W+5.8W, |Z|-θ=37W+8° | ||
| Homogenizer | SCILOGEX | D-160 | 8000-30000 rpm |
| Hydrophone | T&C | NH1000 | |
| ICR male mice | OG Pharmaceutical. Co. Ltd | 8-week-old | |
| Inductively coupled plasma optical emission spectrometry | PerkinElmer | ||
| Infrared thermal imaging camera. | FLIR | E50 | |
| Iron(II,III) oxide | Alfa Aesar | 1317-61-9 | 50-100nm APS Powder |
| Laser power meter | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | ||
| Oscilloscope | Keysight | DSOX3054T | Bandwidth 500 MHz, Sampling Rate 5 GS/S, 4 channels |
| RF Power Amplifier | T&C | AG1020 | The signal source can also be connected to an external signal source. The gain can be adjusted from 0 to 100%. It has multiple functions such as frequency sweep, pulse, and triangle. |
| Roswell Park Memorial Institute-1640 | KeyGEN BioTECH | KGM31800 | |
| Sodium dodecyl sulfate | Sigma | 151-21-3 | |
References
- Kievit, F. M., Zhang, M. Cancer nanotheranostics: improving imaging and therapy by targeted delivery across biological barriers. Advanced Materials. 23 (36), 217-247 (2011).
- Wu, H., et al. Fe3O4-Based Multifunctional Nanospheres for Amplified Magnetic Targeting Photothermal Therapy and Fenton Reaction. ACS Biomaterials Science & Engineering. 5 (2), 1045-1056 (2018).
- Thorat, N. D., et al. Physically stimulated nanotheranostics for next generation cancer therapy: Focus on magnetic and light stimulations. Applied Physics Reviews. 6 (4), 041306 (2019).
- Sun, Q., Zhou, Z., Qiu, N., Shen, Y. Design of Cancer Nanomedicine: Nanoproperty Integration and Synchronization. Advanced Materials. 29 (14), 1606628 (2017).
- Minchinton, A. I., Tannock, I. F. Drug penetration in solid tumours. Nature Reviews Cancer. 6 (8), 583-592 (2006).
- Anchordoquy, T. J., et al. Mechanisms and Barriers in Cancer Nanomedicine: Addressing Challenges, Looking for Solutions. ACS Nano. 11 (1), 12-18 (2017).
- Cazares-Cortes, E., et al. Recent insights in magnetic hyperthermia: From the “hot-spot” effect for local delivery to combined magneto-photo-thermia using magneto-plasmonic hybrids. Advanced Drug Delivery Reviews. 138, 233-246 (2019).
- Espinosa, A., et al. of Iron Oxide Nanoparticles in Cancer Therapy: Amplification of Heating Efficiency by Magnetic Hyperthermia and Photothermal Bimodal Treatment. ACS Nano. 10 (2), 2436-2446 (2016).
- Rastinehad, A. R., et al. Gold nanoshell-localized photothermal ablation of prostate tumors in a clinical pilot device study. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 116 (37), 18590-18596 (2019).
- Sharma, S. K., Shrivastava, N., Rossi, F., Tung, L. D., Thanh, N. T. K. Nanoparticles-based magnetic and photo induced hyperthermia for cancer treatment. Nano Today. 29, 100795 (2019).
- Das, R., Rinaldi-Montes, N. Boosted Hyperthermia Therapy by Combined AC Magnetic and Photothermal Exposures in Ag/Fe3O4 Nanoflowers. ACS Applied Materials & Interfaces. 8 (38), 25162-25169 (2016).
- Yang, Y., et al. 1D Coordination Polymer Nanofibers for Low-Temperature Photothermal Therapy. Advanced Materials. 29 (40), 1703588 (2017).
- Curcio, A., et al. Iron Oxide Nanoflowers CuS Hybrids for Cancer Tri-Therapy: Interplay of Photothermal Therapy, Magnetic Hyperthermia and Photodynamic Therapy. Theranostics. 9 (5), 1288-1302 (2019).
- Espinosa, A., et al. Hyper)Thermia or Photothermia? Progressive Comparison of Iron Oxide and Gold Nanoparticles Heating in Water, in Cells, and In Vivo. Advanced Functional Materials. 28 (37), 1803660 (2018).
- Xu, C., et al. Magnetic Hyperthermia Ablation of Tumors Using Injectable Fe(3)O(4)/Calcium Phosphate Cement. ACS Applied Materials & Interfaces. 7 (3), 13866-13875 (2015).
- Wilhelm, S., et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nature Reviews Materials. 1, 16014 (2016).
- Chen, H., Zhang, W., Zhu, G., Xie, J., Chen, X. Rethinking cancer nanotheranostics. Nature Reviews Materials. 2, (2017).
- Rapoport, N. Y., Kennedy, A. M., Shea, J. E., Scaife, C. L., Nam, K. H. Controlled and targeted tumor chemotherapy by ultrasound-activated nanoemulsions/microbubbles. Journal of Controlled Release : The Official Journal of the Controlled Release Society. 138 (3), 268-276 (2009).
- Gao, Y., et al. Controlled nanoparticle release from stable magnetic microbubble oscillations. NPG Asia Materials. 8 (4), 260 (2016).
- Bao, B., et al. Mussel-inspired functionalization of semiconducting polymer nanoparticles for amplified photoacoustic imaging and photothermal therapy. Nanoscale. 11 (31), 14727-14733 (2019).
- Wu, H., et al. Enhanced Tumor Synergistic Therapy by Injectable Magnetic Hydrogel Mediated Generation of Hyperthermia and Highly Toxic Reactive Oxygen Species. ACS Nano. 13 (12), 14013-14023 (2019).
- Alzaraa, A., et al. Targeted microbubbles in the experimental and clinical setting. American Journal of Surgery. 204 (3), 355-366 (2012).
