Monitoraggio in tempo reale di pazienti neurocritici con spettroscopie ottiche diffuse

Summary

Presentato qui è un protocollo per il monitoraggio non invasivo dell’emodinamica cerebrale di pazienti neurocritici in tempo reale e al letto del paziente utilizzando ottiche diffuse. In particolare, il protocollo proposto utilizza un sistema ottico diffuso ibrido per rilevare e visualizzare informazioni in tempo reale sull’ossigenazione cerebrale, sul flusso sanguigno cerebrale e sul metabolismo cerebrale.

Abstract

Il monitoraggio neurofisiologico è un obiettivo importante nel trattamento dei pazienti neurocritici, in quanto può prevenire danni secondari e avere un impatto diretto sui tassi di morbilità e mortalità. Tuttavia, attualmente mancano tecnologie adeguate non invasive e in tempo reale per il monitoraggio continuo della fisiologia cerebrale al letto del paziente. Le tecniche ottiche diffuse sono state proposte come potenziale strumento per le misurazioni al letto del flusso sanguigno cerebrale e dell’ossigenazione cerebrale in caso di pazienti neurocritici. Le spettroscopie ottiche diffuse sono state precedentemente esplorate per monitorare i pazienti in diversi scenari clinici che vanno dal monitoraggio neonatale agli interventi cerebrovascolari negli adulti. Tuttavia, la fattibilità della tecnica per aiutare i medici fornendo informazioni in tempo reale al letto del paziente rimane in gran parte irrisolta. Qui riportiamo la traduzione di un sistema ottico diffuso per il monitoraggio continuo in tempo reale del flusso sanguigno cerebrale, dell’ossigenazione cerebrale e del metabolismo cerebrale dell’ossigeno durante la terapia intensiva. La funzione in tempo reale dello strumento potrebbe consentire strategie di trattamento basate sulla fisiologia cerebrale specifica del paziente piuttosto che fare affidamento su metriche surrogate, come la pressione arteriosa. Fornendo informazioni in tempo reale sulla circolazione cerebrale a diverse scale temporali con strumentazione relativamente economica e portatile, questo approccio può essere particolarmente utile negli ospedali a basso budget, nelle aree remote e per il monitoraggio in campi aperti (ad esempio, difesa e sport).

Introduction

La maggior parte delle complicanze che portano a scarsi risultati per i pazienti neurologici critici sono correlate a lesioni secondarie causate da menomazioni emodinamiche cerebrali. Pertanto, il monitoraggio della fisiologia cerebrale di questi pazienti può avere un impatto diretto sui tassi di morbilità e mortalità 1,2,3,4,5,6,7. Attualmente, tuttavia, non esiste uno strumento clinico consolidato per il monitoraggio continuo e non invasivo in tempo reale della fisiologia cerebrale nei pazienti neurocritici al letto del paziente. Tra i potenziali candidati, le tecniche di ottica diffusa sono state recentemente proposte come strumento promettente per colmare questa lacuna 8,9,10,11. Misurando i lenti cambiamenti (cioè dell’ordine di decine o centinaia di ms) della luce diffusa nel vicino infrarosso (~650-900 nm) dal cuoio capelluto, la spettroscopia ottica diffusa (DOS) può misurare le concentrazioni dei principali cromofori nel cervello, come l’ossi- (HbO) cerebrale e la deossi-emoglobina (HbR)^12,13. Inoltre, è possibile misurare il flusso sanguigno cerebrale (CBF) con la spettroscopia di correlazione diffusa (DCS)10,14,15,16,17 quantificando le rapide fluttuazioni dell’intensità luminosa (cioè da pochi μs a pochi ms). Quando combinati, DOS e MDD possono anche fornire una stima del tasso metabolico cerebrale dell’ossigeno (CMRO₂) ^18,19,20.

La combinazione di DOS e MDD è stata esplorata per monitorare i pazienti in diversi scenari pre-clinici e clinici. Ad esempio, l’ottica diffusa ha dimostrato di fornire informazioni cliniche rilevanti per i neonati critici 21,22,23,24, anche durante interventi chirurgici cardiaci per il trattamento di difetti cardiaci 23,25,26,27,28 . Inoltre, diversi autori hanno esplorato l’uso dell’ottica diffusa per valutare l’emodinamica cerebrale durante diversi interventi cerebrovascolari, come l’endoarteriectomia carotidea 29,30,31, i trattamenti trombolitici per l’ictus 32, le manipolazioni della testa del letto 33,34,35, la rianimazione cardiopolmonare 36 e altri ^{37,38, 39}. Quando è disponibile anche il monitoraggio continuo della pressione arteriosa, l’ottica diffusa può essere utilizzata per monitorare l’autoregolazione cerebrale, sia in soggetti sani che in soggetti critici 11,40,41,42^, nonché per valutare la pressione critica di chiusura della circolazione cerebrale ⁴³. Diversi autori hanno convalidato le misurazioni CBF con DCS rispetto a diverse misure CBF gold standard 18, mentre CMRO₂ misurato con ottica diffusa ha dimostrato di essere un parametro utile per il monitoraggio neurocritico 8,18,23,24,28,43,44,45 . Inoltre, studi precedenti hanno convalidato i parametri emodinamici cerebrali derivati otticamente per il monitoraggio a lungo termine di pazienti neurocritici 8,9,10,11, inclusa la previsione di eventi ipossici ^46,47,48 e ischemici 8.

L’affidabilità delle tecniche ottiche diffuse nel fornire preziose informazioni in tempo reale durante le misurazioni longitudinali e durante gli interventi clinici rimane in gran parte irrisolta. L’uso di un sistema DOS autonomo è stato precedentemente confrontato con i monitor di tensione dell’ossigeno del tessuto cerebrale invasivo e il DOS non ha una sensibilità sufficiente per sostituire i monitor invasivi. Tuttavia, oltre a utilizzare popolazioni relativamente piccole, il confronto diretto dei monitor invasivi e non invasivi può essere fuorviante poiché ogni tecnica sonda volumi diversi contenenti diverse parti della vascolarizzazione cerebrale. Anche se questi studi alla fine hanno concluso che l’ottica diffusa non è un sostituto per i monitor invasivi, in entrambi gli studi DOS ha raggiunto una precisione da moderata a buona, che può essere sufficiente per casi e / o luoghi in cui i monitor invasivi non sono disponibili.

Rispetto ad altri approcci, il vantaggio principale dell’ottica diffusa è la sua capacità di misurare simultaneamente il flusso sanguigno e l’ossigenazione del sangue dei tessuti in modo non invasivo (e continuo) al letto del paziente utilizzando strumentazione portatile. Rispetto all’ecografia Doppler transcranica (TCD), la MDD ha un ulteriore vantaggio: misura la perfusione a livello tissutale, mentre la TCD misura la velocità del flusso sanguigno cerebrale nelle grandi arterie alla base del cervello. Questa distinzione può essere particolarmente importante quando si valutano le malattie steno-occlusive in cui sia il flusso prossimale di grandi arterie che i collaterali leptomeningei contribuiscono alla perfusione. Le tecniche ottiche hanno anche vantaggi rispetto ad altre modalità di imaging tradizionali, come la tomografia a emissione di positroni (PET) e la risonanza magnetica (MRI). Oltre a fornire simultaneamente misure dirette delle concentrazioni di CBF e HbO/HbR, cosa che non è possibile con la sola risonanza magnetica o PET, il monitoraggio ottico fornisce anche una risoluzione temporale significativamente migliore, consentendo, ad esempio, la valutazione dell’autoregolazione cerebrale dinamica^40,41,42 e la valutazione dei cambiamenti emodinamici che evolvono dinamicamente. Inoltre, la strumentazione ottica diffusa è economica e portatile rispetto alla PET e alla risonanza magnetica, il che rappresenta un vantaggio critico dato l’elevato carico di malattie vascolari nei paesi a basso e medio reddito.

Il protocollo qui proposto è un ambiente per il neuromonitoraggio in tempo reale al letto del paziente presso l’unità di terapia intensiva (ICU). Il protocollo utilizza un dispositivo ottico ibrido insieme a un’interfaccia utente grafica (GUI) clinicamente intuitiva e sensori ottici personalizzati per sondare i pazienti (Figura 1). Il sistema ibrido utilizzato per mostrare questo protocollo combina due spettroscopie ottiche diffuse da moduli indipendenti: un modulo DOS commerciale nel dominio della frequenza (FD-) e un modulo DCS fatto in casa (Figura 1A). Il modulo FD-DOS^49,50 è costituito da 4 tubi fotomoltiplicatori (PMT) e 32 diodi laser emessi a quattro diverse lunghezze d’onda (690, 704^, 750 e ⁸⁵⁰ nm). Il modulo DCS è costituito da un laser a lunga coerenza che emette a 785 nm, 16 contatori a singolo fotone come rivelatori e una scheda correlatore. La frequenza di campionamento per il modulo FD-DOS è 10 Hz e la frequenza di campionamento massima per il modulo DCS è 3 Hz. Per integrare i moduli FD-DOS e DCS, un microcontrollore è stato programmato all’interno del nostro software di controllo per passare automaticamente da un modulo all’altro. Il microcontrollore è responsabile dell’accensione e dello spegnimento dei laser FD-DOS e DCS, nonché dei rivelatori FD-DOS per consentire misurazioni interlacciate di ciascun modulo. In totale, il sistema proposto può raccogliere un campione combinato FD-DOS e DCS ogni 0,5-5 secondi, a seconda dei requisiti del rapporto segnale-rumore (SNR) (tempi di raccolta più lunghi portano a un migliore SNR). Per accoppiare la luce alla fronte, abbiamo sviluppato una sonda ottica stampata in 3D che può essere personalizzata per ciascun paziente (Figura 1B), con separazioni sorgente-rivelatore variabili tra 0,8 e 4,0 cm. Le separazioni sorgente-rivelatore standard utilizzate negli esempi qui presentati sono 2,5 cm per DCS e 1,5, 2,0, 2,5 e 3,0 cm per FD-DOS.

La caratteristica principale del protocollo presentato in questo studio è lo sviluppo di un’interfaccia real-time in grado sia di controllare l’hardware con una GUI amichevole sia di visualizzare i principali parametri fisiologici cerebrali in tempo reale sotto diverse finestre temporali (Figura 1C). La pipeline di analisi in tempo reale sviluppata all’interno della GUI proposta è veloce e richiede meno di 50 ms per calcolare i parametri ottici (vedere il materiale supplementare per maggiori dettagli). La GUI è stata ispirata dagli attuali strumenti clinici già disponibili presso la neuro-ICU, ed è stata adattata attraverso un ampio feedback da parte degli utenti clinici durante la traduzione del sistema in neuro-ICU. Di conseguenza, la GUI in tempo reale può facilitare l’adozione del sistema ottico da parte del personale ospedaliero regolare, come neurointensivisti e infermieri. L’ampia adozione dell’ottica diffusa come strumento di ricerca clinica ha il potenziale per migliorare la sua capacità di monitorare dati fisiologicamente significativi e può in definitiva dimostrare che l’ottica diffusa è una buona opzione per monitorare in modo non invasivo i pazienti neurocritici in tempo reale.

Protocol

Il protocollo è stato approvato dal comitato locale dell’Università di Campinas (numero di protocollo 56602516.2.0000.5404). Il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente o da un rappresentante legale prima delle misurazioni. Abbiamo monitorato i pazienti che sono stati ricoverati al Clinics Hospital dell’Università di Campinas con una diagnosi di ictus ischemico o emorragia subaracnoidea che colpisce la circolazione anteriore. Sono stati esclusi dal protocollo di studio i pazienti con ictus ischemico c…

Representative Results

Idealmente, le curve di autocorrelazione normalizzate ottenute con il modulo DCS dovrebbero essere circa 1,5 all’estrapolazione del tempo di ritardo zero (quando si utilizzano fibre monomodali14), e le curve dovrebbero decadere a 1 a tempi di ritardo più lunghi. La curva dovrebbe essere liscia e dovrebbe avere un decadimento più veloce per le separazioni sorgente-rivelatore più lunghe. Un esempio di buona autocorrelazione è mostrato nella Figura 2A. <strong class=…

Discussion

Questo documento ha presentato un sistema ottico ibrido in grado di fornire informazioni in tempo reale sul flusso sanguigno cerebrale, sull’ossigenazione cerebrale e sul metabolismo dell’ossigeno cerebrale dei pazienti neurocritici al suo fianco. L’uso di tecniche ottiche diffuse era stato precedentemente affrontato come potenziale marcatore per il monitoraggio non invasivo al posto letto in scenari clinici. Uno studio precedente si è concentrato sugli aspetti clinici e sulla fattibilità del monitoraggio ottico durant…

Materials

3D Printer	Sethi3D	S2	3D-printer used to print the customizable probes
Arduino UNO	Arduino	UNO REV3	Microcontroller responsible to interleave the DCS and FD-DOS measurements
DCS Correlator	Correlator.com	Flex11-16ch	Component of the DCS module
DCS Dectectors IO Boards	Excelitas Technology	SPCM-AQ4C-IO	Component of the DCS module
DCS Detectors	Excelitas Technology	SPCM-AQ4C	Component of the DCS module
DCS Laser	CrystaLaser	DL785-120-SO	Component of the DCS module
DCS Power supply	Artesyn	UMP10T-S2A-S2A-S2A-S2A-IES-00-A	Component of the DCS module (power supply for the DCS detecto; 2, 5 and 30V)
FD-DOS fibers	ISS	Imagent supplies	The fibers used for FD-DOS detection and illumination are provived by ISS
Flexible 3D printer material	Sethi3D	NinjaFlex	Material used to print the flexible customizable probes
Imagent	ISS	Imagent	FD-DOS module
Laser safety googles	Thorlabs	LG9
Multi-mode fiber	Thorlabs	FT400EMT	Multi-mode fiber used for DCS illumination
Neutral density filter 1.0 OD	Edmund Optics	53-705	Neutral density filter for the short source detector separations
Single-mode optical fiber	Thorlabs	780HP	Single-mode optical fiber used for the DCS detectors
System battery	SMS	NET4	System battery used for transportation