Een nieuw inhalatiemaskersysteem om hoge concentraties stikstofmonoxidegas te leveren bij spontaan ademende proefpersonen
Summary
Dit eenvoudige en zeer aanpasbare systeemapparaat voor het inademen van stikstofmonoxidegas (NO) met hoge concentratie vereist geen mechanische ventilatoren, positieve druk of hoge gasstromen. Standaard medische verbruiksartikelen en een nauwsluitend masker worden gebruikt om veilig GEEN gas te leveren aan spontaan ademende proefpersonen.
Abstract
Stikstofmonoxide (NO) wordt toegediend als gas voor inademing om selectieve long vasodilatatie te induceren. Het is een veilige therapie, met weinig potentiële risico’s, zelfs als het in hoge concentratie wordt toegediend. Ingeademd NO-gas wordt routinematig gebruikt om systemische oxygenatie in verschillende ziekteomstandigheden te verhogen. De toediening van hoge concentraties NO oefent ook in vitro een virucidaal effect uit. Vanwege de gunstige farmacodynamische en veiligheidsprofielen, de bekendheid met het gebruik ervan door kritische zorgverleners en het potentieel voor een direct virucidaal effect, wordt NO klinisch gebruikt bij patiënten met coronavirusziekte-2019 (COVID-19). Toch is er momenteel geen apparaat beschikbaar om ingeademde NO gemakkelijk toe te dienen bij concentraties hoger dan 80 delen per miljoen (ppm) bij verschillende geïnspireerde zuurstoffracties, zonder dat er speciale, zware en dure apparatuur nodig is. De ontwikkeling van een betrouwbare, veilige, goedkope, lichtgewicht en ventilatorvrije oplossing is cruciaal, met name voor de vroege behandeling van niet-geïntubeerde patiënten buiten de intensive care (IC) en in een scenario met beperkte middelen. Om een dergelijke barrière te overwinnen, werd een eenvoudig systeem voor de niet-invasieve NO-gastoediening tot 250 ppm ontwikkeld met behulp van standaard verbruiksartikelen en een opruimkamer. De methode is veilig en betrouwbaar gebleken bij het leveren van een gespecificeerde NO-concentratie en het beperken van stikstofdioxideniveaus. Dit artikel is bedoeld om clinici en onderzoekers te voorzien van de nodige informatie over hoe een dergelijk systeem te assembleren of aan te passen voor onderzoeksdoeleinden of klinisch gebruik bij COVID-19 of andere ziekten waarbij GEEN toediening gunstig kan zijn.
Introduction
In verschillende klinische omgevingen 1 ,2,3wordt regelmatig geen inhalatietherapie gebruikt als levensreddende behandeling . Naast het bekende pulmonale vaatverwijdende effect4vertoont NO een breed antimicrobieel effect tegen bacteriën5,virussen6en schimmels7, vooral als het in hoge concentraties wordt toegediend (>100 ppm). Tijdens de uitbraak van het Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) in 2003 vertoonde NO krachtige antivirale activiteit in vitro en toonde het therapeutische werkzaamheid aan bij patiënten die besmet waren met het SARS-Coronavirus (SARS-CoV)9,10. De stam van 2003 is structureel vergelijkbaar met SARS-Cov-2, de ziekteverwekker die verantwoordelijk is voor de huidige coronavirusziekte-2019 (COVID-19) pandemie11. Er lopen drie gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met COVID-19 om de potentiële voordelen van het inademen van no-gas met hoge concentratie te bepalen om de resultaten12,13,14te verbeteren . In een vierde lopende studie wordt de profylactische inhalatie van hoge concentraties NO onderzocht als preventieve maatregel tegen de ontwikkeling van COVID-19 bij zorgverleners die zijn blootgesteld aan SARS-CoV-2-positieve patiënten15.
De ontwikkeling van een effectieve en veilige behandeling van COVID-19 is een prioriteit voor de gezondheidszorg en wetenschappelijke gemeenschappen. Om de toediening van NO-gas bij doses > 80 ppm bij niet-geïntubeerde patiënten en vrijwillige gezondheidswerkers te onderzoeken, werd de noodzaak om een veilig en betrouwbaar niet-invasief systeem te ontwikkelen duidelijk. Deze techniek is bedoeld om hoge NO-concentraties toe te dienen bij verschillende fracties van geïnspireerde zuurstof (FiO2) aan spontaan ademende proefpersonen. De hier beschreven methodologie wordt momenteel gebruikt voor onderzoeksdoeleinden bij spontaan ademende COVID-19-patiënten in het Massachusetts General Hospital (MGH)16,17. Volgens de richtlijnen van de ethische commissie voor menselijk onderzoek van MGH wordt het voorgestelde systeem momenteel gebruikt om een reeks gerandomiseerde gecontroleerde proeven uit te voeren om de volgende effecten van hoge concentraties NO-gas te bestuderen. Ten eerste wordt het effect van 160 ppm NO-gas onderzocht bij niet-geïntubeerde personen met licht-matige COVID-19, toegelaten op de spoedeisende hulp (IRB-protocol #2020P001036)14 of als intramurale (IRB-protocol #2020P000786)18. Ten tweede wordt de rol van hoge dosis NO onderzocht om SARS-CoV-2-infectie en de ontwikkeling van COVID-19-symptomen bij zorgverleners die routinematig worden blootgesteld aan SARS-CoV-2-positieve patiënten (IRB-protocol nr. 2020P000831)19te voorkomen.
Dit eenvoudige apparaat kan worden geassembleerd met standaard verbruiksartikelen die routinematig worden gebruikt voor ademhalingstherapie. Het voorgestelde apparaat is ontworpen om niet-invasief een mengsel van GEEN gas, medische lucht en zuurstof (O2) af te leveren. Inademing van stikstofdioxide (NO2)wordt geminimaliseerd om het risico op toxiciteit van de luchtwegen te verminderen. De huidige no2 veiligheidsdrempel die door de Amerikaanse Conferentie van Overheids industriële hygiënisten wordt vastgesteld is 3 ppm over een tijdgewogen gemiddelde van 8 uur, en 5 ppm is de blootstellingslimiet op korte termijn. Omgekeerd beveelt het Nationaal Instituut voor veiligheid en gezondheid op het werk 1 ppm aan als kortdurende blootstellingslimiet20. Gezien de toenemende belangstelling voor hoge dosis NO-gastherapie, geeft dit rapport de nodige beschrijving van dit nieuwe apparaat. Het legt uit hoe de componenten te monteren om een hoge concentratie van NEE te leveren voor onderzoeksdoeleinden.
Protocol
Representative Results
Discussion
Gezien de toenemende belangstelling voor NO-gastherapie voor niet-geïntubeerde patiënten, inclusief patiënten met COVID-198,beschrijft dit rapport een nieuw aangepast apparaat en hoe de componenten ervan kunnen worden geassembleerd om NO te leveren bij concentraties tot 250 ppm. Het voorgestelde systeem is opgebouwd uit goedkope verbruiksartikelen en levert veilig een reproduceerbare concentratie NO-gas bij spontaan ademende patiënten. Het gemak van montage en gebruik, samen met de elders gepu…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Deze studie werd ondersteund door de Reginald Jenney Endowment Chair aan de Harvard Medical School aan L.B., door L.B. Sundry Funds bij MGH en door laboratoriumfondsen van het Anesthesia Center for Critical Care Research van de afdeling Anesthesie, Critical Care and Pain Medicine bij MGH.
Materials
| 90° ventilator elbow connector without ports 22 mm ID x 22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1641 | |
| Aerosol tee connector: horizontal ports 22 mm OD, vertical port 11 mm ID/22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1077 | |
| Flexible patient connector for endotracheal or tracheostomy tube (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, length 5 cm to 6.5 cm) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 3215 | |
| High-efficiency particulate air (highly hydrophobic bacterial/viral filter, HEPA class 13) filter (22 mm ID/15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID connector) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 28012 | |
| Latex-free 3-L breathing reservoir bag | CareFusion, Yorba Linda, CA, USA | 5063NL | |
| Nitric Oxide tank 800 ppm medical-grade (size AQ aluminum cylinders containing 2239 L at STP of 800 ppm NO gas balanced with nitrogen, volume 2197 L) | Praxair, Bethlehem PA, USA | MM NO800NI-AQ | |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards female end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1664 | N=2 inspiratory limb (upward arrow) |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards male end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1665 | N=1 expiratory limb (downward arrow) |
| Rad-57 Handheld Pulse Oximeter with Rainbow SET Technology | Masimo Corporation, Irvine, CA, USA | 3736 | Including SpMet Option |
| Scavenger (ID = 60 mm, internal length = 53 mm, volume = 150 mL) containing 100 g of calcium hydroxide | Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK | ||
| Silicon rubber flexible connectors 22 mm F x 22 mm F | Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA | 301-9000 | |
| Snug-fit standard face mask of appropriate size | |||
| Star Lumen standard medical grade vynil oxygen tubing with universal connectors | Teleflex, Morrisville, NC, USA | 1115 | Variable length according to distance from source of gas. 2.1 m length used in protocol |
| Straight connector with a 7.6 mm sampling port (15 mm OD x 15 mm ID/22 mm OD) | Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA | 502041 | |
| Two-step adapter (15 mm to 22 mm) | Airlife Auburndale, FL, USA | 1824 | |
| Y-piece connector with 7.6 mm ports (22 mm to 22 mm and 15 F) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 1831 |
References
- Roberts, I. D., Fineman, J. F., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pneumologie. 52 (4), 239 (1998).
- Rossaint, R., et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine. 328 (6), 399-405 (1993).
- Robinson, J. N., Banerjee, R., Landzberg, M. J., Thiet, M. P. Inhaled nitric oxide therapy in pregnancy complicated by pulmonary hypertension. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 180 (4), 1045-1046 (1999).
- Ichinose, F., Roberts, J. D., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator: current uses and therapeutic potential. Circulation. 109 (25), 3106-3111 (2004).
- Miller, C. C., et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Journal of Cystic Fibrosis. 12 (6), 817-820 (2013).
- Åkerström, S., Gunalan, V., Keng, C. T., Tan, Y. J., Mirazimi, A. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: Viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology. 395 (1), 1-9 (2009).
- Deppisch, C., et al. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 44 (4), 513-520 (2016).
- Alvarez, R. A., Berra, L., Gladwin, M. T. Home nitric oxide therapy for COVID-19. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 202 (1), 16-20 (2020).
- Chen, L., et al. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: A rescue trial in Beijing. Clinical Infectious Diseases. 39 (10), 1531-1535 (2004).
- Keyaerts, E., et al. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N- acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound. International Journal of Infectious Diseases. 8 (4), 223-226 (2004).
- Rossi, G. A., Sacco, O., Mancino, E., Cristiani, L., Midulla, F. Differences and similarities between SARS-CoV and SARS-CoV-2: spike receptor-binding domain recognition and host cell infection with support of cellular serine proteases. Infection. 48 (5), 665-669 (2020).
- Berra, L., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Lei, C., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- . Nitric oxide inhalation therapy for COVID-19 infections in the ED Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338828 (2020)
- Gianni, S., et al. Nitric oxide gas inhalation to prevent COVID-2019 in healthcare providers. medRxiv. , (2020).
- Safaee Fakhr, B., et al. High concentrations of nitric oxide inhalation therapy in pregnant patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstetrics & Gynecology. , (2020).
- Gianni, S., et al. Ideation and assessment of a nitric oxide delivery system for spontaneously breathing subjects. Nitric Oxide. 104-105, 29-35 (2020).
- . Nitric oxide gas inhalation therapy for mild/moderate COVID-19 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305457 (2020)
- . NO prevention of COVID-19 for healthcare providers Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04312243?term=Berra&draw=2&rank=7 (2020)
- . 1988 OSHA PEL Project-Nitrogen Dioxide|NIOSH|CDC Available from: https://www.cdc.gov/niosh/pel88/10102-44.html (2020)
- Yu, B., Zapol, W. M., Berra, L. Electrically generated nitric oxide from air: a safe and economical treatment for pulmonary hypertension. Intensive Care Medicine. 45 (11), 1612-1614 (2019).
- Yu, B., Muenster, S., Blaesi, A. H., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Producing nitric oxide by pulsed electrical discharge in air for portable inhalation therapy. Science Translational Medicine. 7 (294), (2015).
- Lovich, M. A., et al. Generation of purified nitric oxide from liquid N2O4 for the treatment of pulmonary hypertension in hypoxemic swine. Nitric Oxide – Biology and Chemistry. 37 (1), 66-72 (2014).
- Cortazzo, J. A., Lichtman, A. D. Methemoglobinemia: A review and recommendations for management. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 28 (4), 1043-1047 (2014).
- Christenson, J., et al. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 161 (5), 1443-1449 (2000).
- Yu, B., Ichinose, F., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide. British Journal of Pharmacology. 176 (2), 246-255 (2019).
- INO Therapeutics. INOMAX – nitric oxide gas. Food and Drug Administration (FDA) Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020845s014lbl.pdf (2013)
- Klinger, J. R., et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 155 (3), 565-586 (2019).
- Cornfield, D. N., Milla, C. E., Haddad, I. Y., Barbato, J. E., Park, S. J. Safety of inhaled nitric oxide after lung transplantation. Journal of Heart and Lung Transplantation. 22 (8), 903-907 (2003).
- Bhorade, S., et al. Response to inhaled nitric oxide in patients with acute right heart syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 159 (2), 571-579 (1999).
- Mizutani, T., Layon, A. J. Clinical applications of nitric oxide. Chest. 110 (2), 506-524 (1996).
- . Nitric oxide gas inhalation in Severe Acute Respiratory Syndrome in COVID-19 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306393 (2020)
