Ein neuartiges Inhalationsmaskensystem zur Abgabe hoher Konzentrationen von Stickoxidgas bei spontan atmenden Probanden
Summary
Dieses einfache und hochgradig anpassungsfähige Systemgerät zur Inhalation von hochkonzentriertem Stickstoffmonoxid (NO)-Gas benötigt keine mechanischen Ventilatoren, Überdruck oder hohe Gasströme. Medizinische Standard-Verbrauchsmaterialien und eine eng anliegende Maske werden verwendet, um spontan atmenden Probanden sicher KEIN Gas zu geben.
Abstract
Stickstoffmonoxid (NO) wird als Gas zur Inhalation verabreicht, um eine selektive pulmonale Vasodilatation zu induzieren. Es ist eine sichere Therapie mit wenigen potenziellen Risiken, selbst wenn sie in hoher Konzentration verabreicht wird. Inhaliertes NO-Gas wird routinemäßig verwendet, um die systemische Sauerstoffversorgung bei verschiedenen Krankheitszuständen zu erhöhen. Die Verabreichung hoher NO-Konzentrationen übt auch in vitro eine viruzide Wirkung aus. Aufgrund seiner günstigen pharmakodynamischen und Sicherheitsprofile, der Vertrautheit bei der Verwendung durch Intensivmediziner und des Potenzials für eine direkte viruzide Wirkung wird NO klinisch bei Patienten mit Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) eingesetzt. Dennoch ist derzeit kein Gerät verfügbar, um inhaliertes NO in Konzentrationen von mehr als 80 PpM (ppm) bei verschiedenen inspirierten Sauerstofffraktionen einfach zu verabreichen, ohne dass eine dedizierte, schwere und kostspielige Ausrüstung erforderlich ist. Die Entwicklung einer zuverlässigen, sicheren, kostengünstigen, leichten und beatmungsfreien Lösung ist von entscheidender Bedeutung, insbesondere für die frühzeitige Behandlung von nicht intubierten Patienten außerhalb der Intensivstation (ICU) und in einem Szenario mit begrenzten Ressourcen. Um eine solche Barriere zu überwinden, wurde ein einfaches System für die nicht-invasive NO-Gas-Verabreichung bis zu 250 ppm unter Verwendung von Standard-Verbrauchsmaterialien und einer Aufraschkammer entwickelt. Die Methode hat sich als sicher und zuverlässig erwiesen, um eine bestimmte NO-Konzentration zu liefern und gleichzeitig den Stickstoffdioxidgehalt zu begrenzen. Dieses Papier zielt darauf ab, Klinikern und Forschern die notwendigen Informationen darüber zur Verfügung zu stellen, wie ein solches System für Forschungszwecke oder den klinischen Einsatz bei COVID-19 oder anderen Krankheiten, bei denen KEINE Verabreichung von Vorteil sein könnte, zusammenstellen oder anpassen kann.
Introduction
KEINE Inhalationstherapie wird regelmäßig als lebensrettende Behandlung in mehreren klinischen Umgebungen1,2,3 angewendet. Neben seiner bekannten pulmonalen vasodilatatorischen Wirkung4zeigt NO eine breite antimikrobielle Wirkung gegen Bakterien5, Viren6und Pilze7, insbesondere wenn es in hohen Konzentrationen (>100 ppm) verabreicht wird. 8 Während des Ausbruchs des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS) im Jahr 2003 zeigte NO in vitro eine starke antivirale Aktivität und zeigte therapeutische Wirksamkeit bei Patienten, die mit dem SARS-Coronavirus (SARS-CoV) infiziert waren9,10. Der Stamm von 2003 ähnelt strukturell SARS-Cov-2, dem Erreger, der für die aktuelle Coronavirus-Pandemie 2019 (COVID-19) verantwortlichist 11. Drei randomisierte kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit COVID-19 sind im Gange, um die potenziellen Vorteile der Atmung von hochkonzentriertem NO-Gas zur Verbesserung der Ergebnisse zu bestimmen12,13,14. In einer vierten laufenden Studie wird die prophylaktische Inhalation hoher NO-Konzentrationen als vorbeugende Maßnahme gegen die Entwicklung von COVID-19 bei Gesundheitsdienstleistern untersucht, die SARS-CoV-2-positiven Patienten ausgesetzt sind15.
Die Entwicklung einer wirksamen und sicheren Behandlung von COVID-19 ist eine Priorität für das Gesundheitswesen und die Wissenschaft. Um die Verabreichung von NO-Gas in Dosen > 80 ppm bei nicht intubierten Patienten und freiwilligen Mitarbeitern im Gesundheitswesen zu untersuchen, wurde die Notwendigkeit deutlich, ein sicheres und zuverlässiges nicht-invasives System zu entwickeln. Diese Technik zielt darauf ab, spontan atmenden Probanden hohe NO-Konzentrationen bei verschiedenen Fraktionen von inspiriertem Sauerstoff(FiO2)zu verabreichen. Die hier beschriebene Methodik wird derzeit für Forschungszwecke bei spontan atmenden COVID-19-Patienten am Massachusetts General Hospital (MGH)16,17 eingesetzt. Gemäß den Richtlinien der Ethikkommission für Humanforschung des MGH wird das vorgeschlagene System derzeit verwendet, um eine Reihe von randomisierten kontrollierten Studien durchzuführen, um die folgenden Auswirkungen hoher Konzentrationen von NO-Gas zu untersuchen. Erstens wird die Wirkung von 160 ppm NO-Gas bei nicht intubierten Probanden mit leicht mittelschwerem COVID-19 untersucht, die entweder in der Notaufnahme (IRB Protocol #2020P001036)14 oder als stationäre Patienten (IRB Protocol #2020P000786)18zugelassen sind. Zweitens wird die Rolle von hochdosiertem NO untersucht, um eine SARS-CoV-2-Infektion und die Entwicklung von COVID-19-Symptomen bei Gesundheitsdienstleistern zu verhindern, die routinemäßig SARS-CoV-2-positiven Patienten ausgesetzt sind (IRB-Protokoll # 2020P000831)19.
Dieses einfache Gerät kann mit Standard-Verbrauchsmaterialien zusammengebaut werden, die routinemäßig für die Atemtherapie verwendet werden. Die vorgeschlagene Vorrichtung ist so konzipiert, dass sie nicht-invasiv ein Gemisch aus NO-Gas, medizinischer Luft und Sauerstoff(O2)liefert. Die Inhalation von Stickstoffdioxid (NO2)wird minimiert, um das Risiko einer Toxizität der Atemwege zu verringern. Der aktuelleNO-2-Sicherheitsgrenzwert, der von der American Conference of Governmental Industrial Hygienists festgelegt wurde, beträgt 3 ppm über einem zeitgewichteten Durchschnitt von 8 Stunden, und 5 ppm ist der kurzfristige Expositionsgrenzwert. Umgekehrt empfiehlt das Nationale Institut für Arbeitssicherheit und Gesundheitsschutz 1 ppm als kurzfristige Expositionsgrenze20. Angesichts des zunehmenden Interesses an einer hochdosierten NO-Gastherapie liefert der vorliegende Bericht die notwendige Beschreibung dieses neuartigen Geräts. Es erklärt, wie seine Komponenten so zusammengesetzt werden, dass sie eine hohe NO-Konzentration für Forschungszwecke liefern.
Protocol
Representative Results
Discussion
Angesichts des zunehmenden Interesses an der NO-Gastherapie für nicht intubierte Patienten, einschließlich Patienten mit COVID-198,beschreibt der vorliegende Bericht ein neuartiges kundenspezifisches Gerät und wie seine Komponenten so zusammengesetzt werden können, dass NO bei Konzentrationen von bis zu 250 ppm verabreicht wird. Das vorgeschlagene System besteht aus kostengünstigen Verbrauchsmaterialien und liefert sicher eine reproduzierbare Konzentration von NO-Gas bei spontan atmenden Pati…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Studie wurde vom Reginald Jenney Endowment Chair an der Harvard Medical School bis L.B., von L.B. Sundry Funds am MGH und von Labormitteln des Anästhesiezentrums für Intensivforschung der Abteilung für Anästhesie, Intensivmedizin und Schmerzmedizin am MGH unterstützt.
Materials
| 90° ventilator elbow connector without ports 22 mm ID x 22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1641 | |
| Aerosol tee connector: horizontal ports 22 mm OD, vertical port 11 mm ID/22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1077 | |
| Flexible patient connector for endotracheal or tracheostomy tube (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, length 5 cm to 6.5 cm) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 3215 | |
| High-efficiency particulate air (highly hydrophobic bacterial/viral filter, HEPA class 13) filter (22 mm ID/15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID connector) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 28012 | |
| Latex-free 3-L breathing reservoir bag | CareFusion, Yorba Linda, CA, USA | 5063NL | |
| Nitric Oxide tank 800 ppm medical-grade (size AQ aluminum cylinders containing 2239 L at STP of 800 ppm NO gas balanced with nitrogen, volume 2197 L) | Praxair, Bethlehem PA, USA | MM NO800NI-AQ | |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards female end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1664 | N=2 inspiratory limb (upward arrow) |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards male end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1665 | N=1 expiratory limb (downward arrow) |
| Rad-57 Handheld Pulse Oximeter with Rainbow SET Technology | Masimo Corporation, Irvine, CA, USA | 3736 | Including SpMet Option |
| Scavenger (ID = 60 mm, internal length = 53 mm, volume = 150 mL) containing 100 g of calcium hydroxide | Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK | ||
| Silicon rubber flexible connectors 22 mm F x 22 mm F | Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA | 301-9000 | |
| Snug-fit standard face mask of appropriate size | |||
| Star Lumen standard medical grade vynil oxygen tubing with universal connectors | Teleflex, Morrisville, NC, USA | 1115 | Variable length according to distance from source of gas. 2.1 m length used in protocol |
| Straight connector with a 7.6 mm sampling port (15 mm OD x 15 mm ID/22 mm OD) | Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA | 502041 | |
| Two-step adapter (15 mm to 22 mm) | Airlife Auburndale, FL, USA | 1824 | |
| Y-piece connector with 7.6 mm ports (22 mm to 22 mm and 15 F) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 1831 |
References
- Roberts, I. D., Fineman, J. F., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pneumologie. 52 (4), 239 (1998).
- Rossaint, R., et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine. 328 (6), 399-405 (1993).
- Robinson, J. N., Banerjee, R., Landzberg, M. J., Thiet, M. P. Inhaled nitric oxide therapy in pregnancy complicated by pulmonary hypertension. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 180 (4), 1045-1046 (1999).
- Ichinose, F., Roberts, J. D., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator: current uses and therapeutic potential. Circulation. 109 (25), 3106-3111 (2004).
- Miller, C. C., et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Journal of Cystic Fibrosis. 12 (6), 817-820 (2013).
- Åkerström, S., Gunalan, V., Keng, C. T., Tan, Y. J., Mirazimi, A. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: Viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology. 395 (1), 1-9 (2009).
- Deppisch, C., et al. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 44 (4), 513-520 (2016).
- Alvarez, R. A., Berra, L., Gladwin, M. T. Home nitric oxide therapy for COVID-19. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 202 (1), 16-20 (2020).
- Chen, L., et al. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: A rescue trial in Beijing. Clinical Infectious Diseases. 39 (10), 1531-1535 (2004).
- Keyaerts, E., et al. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N- acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound. International Journal of Infectious Diseases. 8 (4), 223-226 (2004).
- Rossi, G. A., Sacco, O., Mancino, E., Cristiani, L., Midulla, F. Differences and similarities between SARS-CoV and SARS-CoV-2: spike receptor-binding domain recognition and host cell infection with support of cellular serine proteases. Infection. 48 (5), 665-669 (2020).
- Berra, L., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Lei, C., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- . Nitric oxide inhalation therapy for COVID-19 infections in the ED Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338828 (2020)
- Gianni, S., et al. Nitric oxide gas inhalation to prevent COVID-2019 in healthcare providers. medRxiv. , (2020).
- Safaee Fakhr, B., et al. High concentrations of nitric oxide inhalation therapy in pregnant patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstetrics & Gynecology. , (2020).
- Gianni, S., et al. Ideation and assessment of a nitric oxide delivery system for spontaneously breathing subjects. Nitric Oxide. 104-105, 29-35 (2020).
- . Nitric oxide gas inhalation therapy for mild/moderate COVID-19 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305457 (2020)
- . NO prevention of COVID-19 for healthcare providers Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04312243?term=Berra&draw=2&rank=7 (2020)
- . 1988 OSHA PEL Project-Nitrogen Dioxide|NIOSH|CDC Available from: https://www.cdc.gov/niosh/pel88/10102-44.html (2020)
- Yu, B., Zapol, W. M., Berra, L. Electrically generated nitric oxide from air: a safe and economical treatment for pulmonary hypertension. Intensive Care Medicine. 45 (11), 1612-1614 (2019).
- Yu, B., Muenster, S., Blaesi, A. H., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Producing nitric oxide by pulsed electrical discharge in air for portable inhalation therapy. Science Translational Medicine. 7 (294), (2015).
- Lovich, M. A., et al. Generation of purified nitric oxide from liquid N2O4 for the treatment of pulmonary hypertension in hypoxemic swine. Nitric Oxide – Biology and Chemistry. 37 (1), 66-72 (2014).
- Cortazzo, J. A., Lichtman, A. D. Methemoglobinemia: A review and recommendations for management. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 28 (4), 1043-1047 (2014).
- Christenson, J., et al. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 161 (5), 1443-1449 (2000).
- Yu, B., Ichinose, F., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide. British Journal of Pharmacology. 176 (2), 246-255 (2019).
- INO Therapeutics. INOMAX – nitric oxide gas. Food and Drug Administration (FDA) Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020845s014lbl.pdf (2013)
- Klinger, J. R., et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 155 (3), 565-586 (2019).
- Cornfield, D. N., Milla, C. E., Haddad, I. Y., Barbato, J. E., Park, S. J. Safety of inhaled nitric oxide after lung transplantation. Journal of Heart and Lung Transplantation. 22 (8), 903-907 (2003).
- Bhorade, S., et al. Response to inhaled nitric oxide in patients with acute right heart syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 159 (2), 571-579 (1999).
- Mizutani, T., Layon, A. J. Clinical applications of nitric oxide. Chest. 110 (2), 506-524 (1996).
- . Nitric oxide gas inhalation in Severe Acute Respiratory Syndrome in COVID-19 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306393 (2020)
