फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप और सही वेंट्रिकुलर विफलता के लिए एक बड़ा पशु मॉडल: बाएं फुफ्फुसीय धमनी बंधाव और भेड़ में प्रगतिशील मुख्य फुफ्फुसीय धमनी बैंडिंग
Summary
यह पांडुलिपि सर्जिकल तकनीक और प्रयोगात्मक दृष्टिकोण का वर्णन करती है ताकि उनके अनुकूली और दुर्भावनापूर्ण फेनोटाइप को मॉडल करने के लिए गंभीर सही वेंट्रिकुलर दबाव अधिभार विकसित किया जा सके।
Abstract
फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप (पीएच) में सही वेंट्रिकुलर विफलता (आरवीएफ) घातक है, सीमित चिकित्सा उपचार विकल्पों के साथ। पीएच के लिए उपन्यास चिकित्सीय विकसित और परीक्षण के लिए फुफ्फुसीय संवहनी प्रतिरोध और आरवीएफ में वृद्धि के नैदानिक रूप से प्रासंगिक बड़े पशु मॉडल की आवश्यकता होती है। यह पांडुलिपि पहले प्रकाशित ओवाइन पीएच-आरवीएफ मॉडल के नवीनतम विकास पर चर्चा करती है जो बाएं फुफ्फुसीय धमनी (पीए) बंधाव और मुख्य पीए रोड़ा का उपयोग करती है। पीएच-आरवीएफ का यह मॉडल न केवल बीमारी की गंभीरता को नियंत्रित करने के लिए एक बहुमुखी मंच है, बल्कि आरवी की फेनोटाइपिक प्रतिक्रिया को भी नियंत्रित करता है।
वयस्क भेड़ (60-80 किलोग्राम) ने बाएं पीए (एलपीए) बंधाव, मुख्य पीए कफ के प्लेसमेंट और आरवी दबाव मॉनिटर के सम्मिलन से गुजरना किया। पीए कफ और आरवी दबाव मॉनिटर चमड़े के नीचे के बंदरगाहों से जुड़े हुए थे। विषयों ने आरवी दबाव, पीए कफ दबाव और मिश्रित शिरापरक रक्त गैस (एसवीओ 2) के अनुक्रमिक उपायों के साथ 9 सप्ताह के लिए प्रति सप्ताह दो बार प्रगतिशील पीए बैंडिंग की। इस मॉडल की दीक्षा और समापन बिंदु पर, वेंट्रिकुलर फ़ंक्शन और आयामों का मूल्यांकन इकोकार्डियोग्राफी का उपयोग करके किया गया था। 12 पशु विषयों के एक प्रतिनिधि समूह में, आरवी माध्य और सिस्टोलिक दबाव सप्ताह 1 में क्रमशः 28 ± 5 और 57 ± 7 mmHg से बढ़कर 44 ± 7 और 93 ± 18 mmHg (मानक विचलन ± मतलब) हो गया। इकोकार्डियोग्राफी ने पीएच-आरवीएफ के विशिष्ट निष्कर्षों का प्रदर्शन किया, विशेष रूप से आरवी फैलाव, दीवार की मोटाई में वृद्धि, और सेप्टल झुकना। SvO2 और PA कफ दबाव की अनुदैर्ध्य प्रवृत्ति यह दर्शाती है कि पीए बैंडिंग की दर को अलग-अलग आरवी फेनोटाइप्स को प्राप्त करने के लिए titrated किया जा सकता है। एक तेज पीए बैंडिंग रणनीति ने एसवीओ 2 < 65% में गिरावट का नेतृत्व किया, जो आरवी क्षतिपूर्ति का संकेत देता है, जबकि एक धीमी, अधिक पुस्तक रणनीति ने 70% -80% पर शारीरिक SvO2 के रखरखाव का नेतृत्व किया। त्वरित रणनीति का अनुभव करने वाले एक जानवर ने सप्ताह 9 तक फुफ्फुस बहाव और जलोदर के कई लीटर विकसित किए। यह क्रोनिक पीएच-आरवीएफ मॉडल आणविक तंत्र का अध्ययन करने, नैदानिक बायोमार्कर विकसित करने और पीएच से आरवी अनुकूलन और कुरूपता का प्रबंधन करने के लिए चिकित्सीय नवाचार को सक्षम करने के लिए एक मूल्यवान उपकरण प्रदान करता है।
Introduction
Decompensated सही वेंट्रिकुलर (आरवी) विफलता फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप (पीएच) के साथ रोगियों के लिए रुग्णता और मृत्यु दर का प्रमुख कारण है। आरवी विफलता पीएच के साथ रोगियों में अस्पताल में भर्ती होने के 50% से अधिक के लिए जिम्मेदार है और इस रोगी की आबादी में मृत्यु का एक सामान्य कारण है1,2। यद्यपि पीएच के लिए वर्तमान चिकित्सा उपचार अस्थायी उपाय प्रदान कर सकते हैं, वे बीमारी की प्रगति को उलट नहीं देते हैं। इस प्रकार, एकमात्र दीर्घकालिक उपचार फेफड़ों का प्रत्यारोपण है। पीएच और आरवीएफ के लिए उपन्यास चिकित्सा उपचार और हस्तक्षेपों का पता लगाने और परीक्षण करने के लिए, रोग के जटिल पैथोफिजियोलॉजी को दोहराने के लिए एक नैदानिक रूप से प्रासंगिक पशु मॉडल की आवश्यकता होती है। विशेष रूप से, आरवी फ़ंक्शन में सुधार करने के लिए पीएच रोगियों के लिए आरवी-लक्षित चिकित्सीय विकसित करने की एक बड़ी नैदानिक आवश्यकता है। आज तक, पीएच और आरवी डिसफंक्शन के अधिकांश प्रकाशित पशु अध्ययनों ने चूहों और चूहों जैसे छोटे स्तनधारियों पर भरोसा किया है। दूसरी ओर, असामान्य आफ्टरलोड 4,5,6,7 से रोग और आरवी पैथोफिजियोलॉजी का अध्ययन करने के लिए केवल मुट्ठी भर बड़े पशु मॉडल हैं। इसके अलावा, पहले प्रकाशित बड़े पशु मॉडल में से कोई भी रोग की गंभीरता के नियंत्रित अनुमापन के लिए प्रयोगात्मक प्रक्रियाओं का विवरण शामिल नहीं करता है जो विभेदक रूप से क्षतिपूर्ति बनाम विघटित आरवी विफलता फेनोटाइप की ओर जाता है। पीएच का एक पशु मॉडल जिसे मुआवजे की अलग-अलग डिग्री के साथ तीव्र और पुरानी आरवी विफलता को प्रेरित करने के लिए टिटरेट किया जा सकता है, रोग तंत्र का अध्ययन करने और नैदानिक अभ्यास में पीएच और आरवीएफ के लिए उपन्यास निदान और चिकित्सीय विकसित, परीक्षण और अनुवाद करने के लिए आवश्यक है। एक बड़े जानवर में इस तरह का मॉडल यांत्रिक परिसंचरण समर्थन उपकरणों के विकास के लिए विशेष रूप से मूल्यवान है8।
यहां, वयस्क भेड़ों में बाएं फुफ्फुसीय धमनी (पीए) बंधाव और प्रगतिशील मुख्य पीए बैंडिंग का उपयोग करके एक पुरानी, बड़े पशु पीएच-आरवीएफ मॉडल को प्रस्तुत किया गया है9,10। बाएं पीए (एलपीए) का बंधाव फुफ्फुसीय संवहनी प्रतिरोध को बढ़ाता है और पीए धारिता 11,12 को कम करता है। प्रगतिशील पीए बैंडिंग दृष्टिकोण रोग की गंभीरता और आरवी अनुकूलन के सटीक अनुमापन के लिए अनुमति देता है। इस प्लेटफ़ॉर्म का उपयोग आसानी से आरवी क्षतिपूर्ति की ओर रोग की प्रगति की अनुदैर्ध्य जांच के लिए भी किया जा सकता है। इस मॉडल को निष्पादित करने के लिए आवश्यक प्रक्रियाओं और प्रक्रियाओं को पीएच और आरवीएफ के लिए उपन्यास उपचार विकसित करने के लिए एक बड़े पशु मंच में रुचि रखने वाले जांचकर्ताओं के लिए एक संसाधन के रूप में प्रस्तुत किया जाता है।
Protocol
Representative Results
Discussion
प्रस्तुत पीएच-आरवीएफ मॉडल जांच के लक्ष्यों से मेल खाने के लिए रोग की गंभीरता के विभिन्न स्तरों को मज़बूती से प्रेरित कर सकता है। इस रोग मॉडल को प्रेरित करने के लिए संयोजन में दो अलग-अलग दृष्टिकोणों का उ…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस काम को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ R01HL140231 द्वारा वित्त पोषित किया गया था। हम उनके पशुपालन और पशु चिकित्सा देखभाल के लिए पशु देखभाल विभाग को धन्यवाद देते हैं। हम एसआर लाइट प्रयोगशाला और उसके कर्मचारियों, जेमी एडकॉक, सुसान फुल्ट्ज़, कोडी वानरूयेन और जोस डियाज़ को बड़े पशु सर्जरी के साथ उनके समर्पित तकनीकी समर्थन के लिए धन्यवाद देते हैं।
Materials
| 0.9% Sodium Chloride Irrigation Pour Bottle by Baxter Healthcare, 1000 mL | Medline | BHL2F7124 | Surgical Disposable |
| 0.25% Bupivacaine | Hospira Inc | 0409-1160-18 | Medication, Intra-Operative |
| 0.9% Normal Saline, 1000 mL | Baxter Healthcare Corp | 0338-0049-04 | Medication, Intra-Operative |
| 0.9% Normal Saline, 500 mL | Baxter Healthcare Corp., | 0338-0049-03 | Medication, Chronic PH |
| 16 mm Heavy Duty Occluder with actuating tubing | Access Technologies | OC-16HD | Surgical Disposable |
| 3-mL Skin Prep Applicator | Medline | MDF260400 | Surgical Disposable |
| 70% isopropyl alcohol prep pads | Medline | MDS090670 | Disposable, Chronic PH |
| Adhesive bandage tape | Patterson Veterinary | Disposable, Chronic PH | |
| Adson forceps | V. Mueller | NL1400 | Surgical Instrument |
| Allis tissue forceps | V. Mueller | CH1560 | Surgical Instrument |
| Aortic clamp, straight (bainbridge forceps) | V. Mueller | SU6001 | Surgical Instrument |
| Backhaus towel forceps | V. Mueller | SU2900 | Surgical Instrument |
| Bags, Infusion: Nonsterile Novaplus Infusion Bag, 500 mL | Medline | TCV4005H | Disposable, Chronic PH |
| Berry sternal needle holder | V. Mueller | CH2540 | Surgical Instrument |
| Blades, Electrode: Electrode Blade, 6.5", with 0.24 cm Shaft | Medline | VALE15516 | Surgical Disposable |
| Blades: Stainless-Steel Sterile Surgical Blade, Size #10 | Medline | B-D371210 | Surgical Disposable |
| Blades: Stainless-Steel Sterile Surgical Blade, Size #11 | Medline | B-D371211 | Surgical Disposable |
| Blades: Stainless-Steel Sterile Surgical Blade, Size #15 | Medline | B-D371215 | Surgical Disposable |
| BNC Male to BNC Male Cable | Digi-Key | 415-0198-036 | Equipment |
| Castroviejo needle holder | V. Mueller | CH8589 | Surgical Instrument |
| Cefazolin | Apotex Corp | 60505-6142-0 | Medication, Intra-Operative |
| Ceftiofur Crystalline Free Acid | Zoetis Inc | 54771-5223-1 | Medication, Post-Operative |
| Chest Drain, with Dry Suction, Adult-Pediatric | Medline | DEKA6000LFH | Surgical Disposable |
| Chest tube passer | V. Mueller | CH04189 | Surgical Instrument |
| COnfidence Flowprobes for Research (PAU-Series) | Transonic | 24PAU | Equipment, Perivascular Flow Probe |
| Cooley tangential occlusion clamp | V. Mueller | CH6572 | Surgical Instrument |
| Data Acquisition Hardware | ADInstruments | PowerLab 16/30 | Equipment |
| DeBakey Aorta clamp | V. Mueller | CH7247 | Surgical Instrument |
| DeBakey multi-purpose clamp | V. Mueller | CH7276 | Surgical Instrument |
| Debakey tissue forceps, 12’’ | V. Mueller | CH5906 | Surgical Instrument |
| Debakey vascular tissue forceps 7 3/4’’ | V. Mueller | CH5902 | Surgical Instrument |
| Debakey vascular tissue forceps, 9’’ | V. Mueller | CH5904 | Surgical Instrument |
| Electrosurgical Generator | Covidien | Force FX-C | Equipment |
| Endotracheal Tube, 10mm | Patterson Veterinary | 07-882-9008 | Surgical Disposable |
| Enrofloxacin | Norbrook Laboratories Limited | 55529-152-05 | Medication, Intra-Operative |
| Fentanyl Transdermal Patch | Apotex Corp | 60505-7007-2 | Medication, Pre-Operative |
| Ferris smith tissue forceps | V. Mueller | SU2510 | Surgical Instrument |
| Finochietto rib spreaders, large | V. Mueller | CH1220-1 | Surgical Instrument |
| Finochietto rib spreaders, medium | V. Mueller | CH1215-1 | Surgical Instrument |
| Flexsteel ribbon retractor, 1” x 13” | V. Mueller | SU3340 | Surgical Instrument |
| Flexsteel ribbon retractor, 2” x 13” | V. Mueller | SU3346 | Surgical Instrument |
| Foerster sponge forceps, curved | V. Mueller | GL660 | Surgical Instrument |
| Gauze Sponges: Sterile X-ray Compatible Gauze Sponges, 16-Ply, 4" x 4" | Medline | PRM21430LFH | Surgical Disposable |
| Gerald-DeBakey forceps | V. Mueller | CH04242 | Surgical Instrument |
| Glassman Allis | V. Mueller | SU6152 | Surgical Instrument |
| Halsted mosquito forceps | V. Mueller | SU2702 | Surgical Instrument |
| Harken clamp | V. Mueller | CH6462 | Surgical Instrument |
| Heat Therapy Pump | Gaymar/Stryker | TP-400 | Equipment |
| Heparin | Fresenius Kabi, | 63323-540-31 | Medication, Chronic PH |
| Hospira Primary IV Sets, 80" | Patterson Veterinary | 07-835-0123 | Surgical Disposable |
| Hypertonic saline 3% | Baxter Healthcare Corp., | 0338-0054-03 | Medication, Chronic PH |
| Hypodermic Needle with Bevel and Regular Wall, 20 G x 1" | Medline | B-D305175Z | Disposable, Chronic PH |
| Interface Cable, Edwards LifeScience Transducer to ADInstruments Bridge Amplifier | Fogg System | 0395-2434 | Equipment |
| Intravenous Infusion Pump | Heska | Vet/IV 2.2 Infusion Pump | Equipment |
| Isoflurane | Patterson Veterinary | 14043-704-06 | Medication, Pre-Operative |
| Kantrowitz thoracic clamp, 9-1/2” | V. Mueller | CH1722 | Surgical Instrument |
| Kelly hemostats | V. Mueller | 88-0314 | Surgical Instrument |
| Lidocaine HCl, 2.46% | PRN Pharmacal, | 49427-434-04 | Medication, Chronic PH |
| Ligaclip Multiple-Clip Appliers by Ethicon | Medline | ETHMCS20 | Surgical Disposable |
| Loop, Vessel, Mini, Red, 2/pk, Sterile | Medline | DYNJVL12 | Surgical Disposable |
| Lorna non-perforating towel forceps | V. Mueller | SU2937 | Surgical Instrument |
| Mayo dissecting scissors, curved | V. Mueller | SU1826 | Surgical Instrument |
| Mayo dissecting scissors, straight | V. Mueller | SU1821 | Surgical Instrument |
| Medipore Dress-It Pre-Cut Dressing Covers by 3M | Medline | MMM2955Z | Surgical Disposable |
| Meloxicam | Patterson Veterinary | 14043-909-10 | Medication, Post-Operative |
| Mixter thoracic forceps, 9” | V. Mueller | CH1730-003 | Surgical Instrument |
| Mosquito hemostats | V. Mueller | 88-0301 | Surgical Instrument |
| Multi-Channel Research Consoles | Transonic | T402/T403 | Equipment, Perivascular Flow Meter |
| Multi-Lumen Central Venous Catheterization Kits | Medline | ARW45703XP1AH | Surgical Disposable |
| Multi-Parameter Vital Signs Monitor | Smiths Medical | SurgiVet Advisor 3 | Equipment |
| Needles: Hypodermic Needle with Regular Bevel, Sterile, 18 G x 1.5" | Medline | B-D305185Z | Surgical Disposable |
| No. 3 knife handle | V. Mueller | SU1403-001 | Surgical Instrument |
| No. 7 knife handle | V. Mueller | SU1407 | Surgical Instrument |
| Non-Vented Male Luer Cap | Qosina | 13614 | Disposable, Chronic PH |
| Octal Bridge Amplifier | ADInstruments | FE228 | Equipment |
| Ophthalmic Ointment | Akorn Animal Health | 59399-162-35 | Medication, Pre-Operative |
| Penrose Tubing, 6 mm x 46 cm, 11 mm Flat | Medline | SWD514604H | Surgical Disposable |
| Perma-Hand Black Braided Silk: 2-0 SH Taperpoint Needle, Control Release, 30" | Medline | ETHD8552 | Surgical Disposable |
| Perma-Hand Suture, Black Braided, Size 0, 6 x 30” | Medline | ETHA306H | Surgical Disposable |
| Perma-Hand Suture, Black Braided, Size 4-0, 12 x 30" | Medline | ETHA303H | Surgical Disposable |
| Phenylephrine | West-Ward | 0641-6142-25 | Medication, Intra-Operative |
| Polyhesive Cordless Patient Return Electrodes, Adult | Medline | SWDE7509 | Surgical Disposable |
| Port-A-Cath Huber Needle, Straight, 22 G x 1-1/2" | Medline | AAKM21200724 | Disposable, Chronic PH |
| PROLENE Monofilament Suture, Blue, Size 4-0, 36", Double Arm, RB-1 Needle | Medline | ETHD7143 | Surgical Disposable |
| PROLENE Polypropylene Monofilament Suture, Blue, Double-Armed, RB-1 Needle, Size 5-0, 24" | Medline | ETH8555H | Surgical Disposable |
| Regional Block Needles, 22-gauge | Medline | B-D408348Z | Surgical Disposable |
| Schnidt tonsil artery forceps | V. Mueller | M01700 | Surgical Instrument |
| Skin staple extractor | Medline | CND3031 | Disposable, Chronic PH |
| Skin stapler 35 wide, with counter | Medline | STAPLER35W | Surgical Disposable |
| Sphygmomanometer | Medline | Equipment | |
| Sponge bowl | V. Mueller | GE-75 | Surgical Instrument |
| Sponge, Lap: X-Ray Detectable Sterile Lap Sponge, 18" x 18", 5/Pack | Medline | MDS241518HH | Surgical Disposable |
| Sponge, Peanut: X-Ray Detectable Sterile Peanut Sponge, Small, 3/8" | Medline | MDS72038 | Surgical Disposable |
| Sterile Disposable Deluxe OR Towel, Blue, 17'' x 27'', 2/Pack | Medline | MDT2168202 | Surgical Disposable |
| Sterile Luer-Lock Syringe, 3 mL | Medline | SYR103010Z | Disposable, Chronic PH |
| Sterile Luer-Lock Syringe, 5 mL | Medline | SYR105010Z | Disposable, Chronic PH |
| Sterile Surgical Equipment Probe Covers | Medline | DYNJE5930 | Surgical Disposable |
| Stopcock: 3-Way Stopcock with Handle in OFF Position, Rotating Adaptor Male Collar Fitting, 45 PSI | Medline | DYNJSC301 | Surgical Disposable |
| Stopcock: 3-Way Stopcock with Handle in OFF Position, Rotating Adaptor Male Collar Fitting, 45 PSI | Medline | DYNJSC301 | Disposable, Chronic PH |
| Subcutaneous Port with 5-French Connector and Blue Boot | Access Technologies | CP2AC-5NC | Surgical Disposable |
| Super cut metzenbaum dissecting scissors | V. Mueller | CH2032-S | Surgical Instrument |
| Super cut nelson-metzenbaum dissecting scissors | V. Mueller | CH2025-S | Surgical Instrument |
| Syringes: Sterile Luer-Lock Syringe, 10 mL | Medline | SYR110010Z | Surgical Disposable |
| Thoracic Catheter, Straight, 28 Fr x 20" | Medline | SWD570549H | Surgical Disposable |
| Three-quarter surgical drape | Medline | DYNJP2414H | Surgical Disposable |
| Tiletamine + Zolazepam | Zoetis Inc | 54771-9050-1 | Medication, Pre-Operative |
| TourniKwik Tourniquet Set with Four 7.5" Bronze-Colored Tubes and 1 Snare, 12 French | Medline | CVR79013 | Surgical Disposable |
| Transducer clip | Edwards LifeScience | TCLIP05 | Equipment |
| Trigger Aneroid Gauge (Sphygmomanometer) | Patterson Veterinary | 07-815-0464 | Equipment |
| TruWave Disposable Pressure Transducer Kits by Edwards Lifesciences | Medline | VSYPX260 | Surgical Disposable and Chronic PH |
| TS420 Perivascular Flow Module | Transonic | TS420 | Equipment, Perivascular Flow Meter |
| Tubing, Suction: Sterile Universal Suction Tubing with Straight Ribbed Connectors, 1/4" x 12' | Medline | OR612 | Surgical Disposable |
| Tubing: Pressure Monitoring Tubing with Fixed Male Luer Lock and Female Fitting, Low Pressure, 72" L | Medline | DYNJPMTBG72MF | Surgical Disposable |
| Tubing: Pressure Monitoring Tubing with Fixed Male Luer Lock and Female Fitting, Low Pressure, 72" L | Medline | DYNJPMTBG72MF | Disposable, Chronic PH |
| Tubular Elastic Dressing Retainer | Medline | DERGL711 | Disposable, Chronic PH |
| Tuffier rib retractor | V. Mueller | CD1101 | Surgical Instrument |
| Tygon E-3603 Flexible Tubings | Fisher Scientific | 14-171-227 | Surgical Disposable |
| U.S.A retractor | V. Mueller | SU3660 | Surgical Instrument |
| Umbilical Tape, Cotton, 3-Strand, 1/8 x 36" | Medline | ETHU12TH | Surgical Disposable |
| Valleylab Button Switch Pencil | Medline | VALE2516H | Surgical Disposable |
| Vanderbilt deep vessel forceps | V. Mueller | CH1687 | Surgical Instrument |
| Veterinary Anesthesia Machine | Midmark | Matrx VMC | Equipment |
| Veterinary Anesthesia Ventilator | Hallowell EMC | Model 2000 | Equipment |
| Vicryl: Undyed Coated Vicryl 0 CT-1 36" Suture | Medline | ETHVCP946H | Surgical Disposable |
| Vicryl: Undyed Coated Vicryl 2 TP-1 Taper 54" Suture | Medline | ETHVCP880T | Surgical Disposable |
| Vicryl: Undyed Coated Vicryl 2-0 CT-1 18" Suture | Medline | ETHVCP739D | Surgical Disposable |
| Vital crile-wood needle holder, 10-3/8” | V. Mueller | CH2427 | Surgical Instrument |
| Vital mayo-hegar needle holder, 7-1/4” | V. Mueller | CH2417 | Surgical Instrument |
| Vital metzenbaum dissecting scissors, 14’’ | V. Mueller | CH2009 | Surgical Instrument |
| Vital metzenbaum dissecting scissors, 9” | V. Mueller | CH2006 | Surgical Instrument |
| Vital ryder needle holder, 9” | V. Mueller | CH2510 | Surgical Instrument |
| Yankauer, Bulb Tip: Sterile Rigid Yankauer with Bulb Tip, No Vent | Medline | DYND50130 | Surgical Disposable |
References
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