Summary

폐 고혈압 과 우심 심실 부전을 위한 대형 동물 모델: 왼쪽 폐 동맥 리깅 및 양에 있는 진보적인 주요 폐 동맥 밴딩

Published: July 15, 2021
doi:

Summary

이 원고는 적응성 및 적응형 표현형을 모델링하기 위해 심각한 오른쪽 심실 압력 과부하를 개발하는 수술 기술과 실험적 접근 방식을 설명합니다.

Abstract

폐 고혈압 (PH)에서 보상 오른쪽 심실 부전 (RVF)은 제한된 의료 옵션으로 치명적입니다. PH를 위한 새로운 치료법을 개발하고 시험하려면 폐 혈관 내성 및 RVF증가의 임상적으로 관련된 대형 동물 모델이 필요합니다. 이 원고는 왼쪽 폐 동맥 (PA) 결찰 및 주요 PA 폐색을 활용하는 이전에 출판 된 ovine PH-RVF 모델의 최신 개발에 대해 설명합니다. PH-RVF의 이 모델은 질병 심각도뿐만 아니라 RV의 현상 반응을 제어하는 다목적 플랫폼입니다.

성인 양(60-80kg)은 왼쪽 PA(LPA) 결찰, 메인 PA 커프스 배치, RV 압력 모니터 삽입을 거쳤습니다. PA 커프스와 RV 압력 모니터는 피하 포트에 연결되었습니다. 과목들은 RV 압력, PA 커프 압력 및 혼합 정맥 혈액 가스 (SvO2)의 순차적 측정으로 9 주 동안 주 2 회 진보적 인 PA 밴딩을 시행했습니다. 이 모델의 개시 및 끝점에서 심실 기능 및 치수는 에코카디그래피를 사용하여 평가되었습니다. 12명의 동물과목의 대표적인 그룹에서 RV 평균 및 수축기 압력은 1주차에 각각 28± 5, 57 ± 7mmHg에서 9주차까지 44± 7과 93± 18mmHg(평균 ± 표준 편차)로 증가했습니다. 에코카디그래피는 PH-RVF, 특히 RV 팽창, 증가된 벽 두께 및 중격 절의 특징적인 발견을 입증했습니다. SvO2 및 PA 커프 압력의 세로 추세는 PA 밴딩의 속도가 다양한 RV 표현형을 유도하도록 적정화할 수 있음을 보여줍니다. 더 빠른 PA 밴딩 전략은 SvO2 < 65%< 급격한 하락으로 이어졌으며, RV 보상은 느리고 더 진보된 전략이 70%-80%로 생리적 SvO2의 유지 보수로 이어졌습니다. 가속 된 전략을 경험 한 동물은 9 주까지 흉막 삼출과 선동의 여러 리터를 개발했다. 이 만성 PH-RVF 모델은 분자 메커니즘을 연구하고, 진단 바이오마커를 개발하고, 치료 혁신을 통해 PH로부터 RV 적응 및 적응을 관리할 수 있는 귀중한 도구를 제공합니다.

Introduction

보상된 오른쪽 심실(RV) 실패는 폐 고혈압 환자(PH)를 위한 이환율 및 사망률의 주된 원인입니다. RV 실패는 PH를 가진 환자에 있는 입원의 50% 이상에 책임 있고 이 참을성 있는 인구1,2에 있는 일반적인 사인입니다. PH를 위한 현재 의학 처리는 일시적인 측정을 제공할 수 있더라도, 그(것)들은 질병의 진행을 반전하지 않습니다. 따라서, 유일한 장기 치료는 폐 이식이다. PH 및 RVF에 대한 새로운 의료 치료 및 개입을 탐구하고 테스트하려면 질병의 복잡한 병리 생리학을 재구성하기 위해 임상적으로 관련된 동물 모델이 필요합니다. 특히, RV 기능을 향상시키기 위해 PH 환자를 위한 RV 표적 치료제를 개발할 필요성이 크다. 현재까지 PH와 RV 기능 장애의 대부분의 출판 된 동물 연구는 쥐와 쥐3과 같은 작은 포유동물에 의존했습니다. 한편, 비정상적인 후로4,5,6,7에서 질병 및 RV 병리생리학을 연구하는 대형 동물 모델의 소수만 있었다. 또한, 이전에 발표된 대형 동물 모델 중 어느 것도 보상된 RV 실패 표현형에 비해 분화하여 보상으로 이어지는 질병 중증도의 조절된 적정에 대한 실험 절차의 설명을 포함하지 않는다. 다양한 수준의 보상으로 급성 및 만성 RV 실패를 유도하기 위해 적정할 수 있는 PH의 동물 모델은 질병 메커니즘을 연구하고 PH 및 RVF에 대한 새로운 진단 및 치료법을 개발, 테스트 및 임상 사례로 번역하는 데 필요합니다. 큰 동물의 이러한 모델은 기계적 순환 지원 장치의 개발에 특히 유용합니다8.

여기서, 좌측 폐동맥(PA) 결찰및 성인 양에서 진보적인 메인 PA 밴딩을 이용한 만성, 대형 동물 PH-RVF 모델이 제시된다9,10. 좌측 PA(LPA)의 결찰은 폐 혈관 저항을 증가시키고 PA 커패시턴스를 감소시킵니다11,12. 진보적인 PA 밴딩 접근은 질병 엄격 및 RV 적응의 정확한 적정을 허용합니다. 이 플랫폼은 또한 RV 보상을 향한 질병 진행의 종방향 조사를 위해 쉽게 활용될 수 있습니다. 이 모델을 실행하는 데 필요한 절차와 프로세스는 PH 및 RVF에 대한 새로운 치료법을 개발하기 위해 대형 동물 플랫폼에 관심이있는 조사관을위한 자원으로 제시됩니다.

Protocol

밴더빌트 대학 의료 센터의 기관 동물 관리 및 사용 위원회는 프로토콜을 승인했습니다. 설명된 절차는 실험실 동물의 배려 그리고 사용을 위한 미국 국가 연구 위원회의 가이드에 따라, 8판에 따라 실시되었습니다. 실험 절차의 개요 및 타임라인은 그림 1에 제공됩니다. 보충 표 1은 재현성 목적으로 도움이 될 수 있는 양의 성별, 체중, 품종, 양의 근원 ?…

Representative Results

12마리의 대표적인 그룹은 PH-RVF의 다양한 정도를 개발하기 위한 이 모델의 효능을 보여주기 위해 사용된다. 이 양 들 중, 평균 PA 커프 압력에서 증가 32 ± 20 mmHg 주에 1002 ± 429 mmHg 주 9. 이로 인해 RV 평균 및 수축기 압력이 각각 28± 5, 57± 7mmHg에서 9주별로 18mmHg로 44± 7과 93± 18mmHg로 증가했습니다. 더욱이, PA 커프 압력 프로파일은 미세 조정 질환 표현형(도 4)에서 모델의 효능을 …

Discussion

제시된 PH-RVF 모형은 조사의 목표에 일치하기 위하여 질병 엄격의 다양한 수준을 안정적으로 유도할 수 있습니다. 이 질병 모델을 유도하기 위해 2개의 다른 접근은 조합에서 이용됩니다. 먼저, LPA 결찰은 폐 혈관 저항을 증가시키고 PA 커패시턴스를 감소시키는 역할을 하며, 이에 따라 이미 증가된 RV 후부하 상태에서 만성 모델의 시작점을 확립한다. 그?…

Divulgations

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

이 작품은 건강 R01HL140231의 국가 학회에 의해 투자되었습니다. 동물관리과는 축산과 수의학치료에 감사드립니다. 우리는 SR 빛 연구소와 직원, 제이미 애드콕, 수잔 풀츠, 코디 반루옌, 호세 디아즈, 큰 동물 수술과 함께 자신의 헌신적 인 기술 지원에 감사드립니다.

Materials

 0.9% Sodium Chloride Irrigation Pour Bottle by Baxter Healthcare, 1000 mL Medline  BHL2F7124 Surgical Disposable
0.25% Bupivacaine Hospira Inc 0409-1160-18 Medication, Intra-Operative
0.9% Normal Saline, 1000 mL Baxter Healthcare Corp 0338-0049-04 Medication, Intra-Operative
0.9% Normal Saline, 500 mL Baxter Healthcare Corp.,  0338-0049-03 Medication, Chronic PH
16 mm Heavy Duty Occluder with actuating tubing Access Technologies  OC-16HD Surgical Disposable
3-mL Skin Prep Applicator Medline  MDF260400 Surgical Disposable
70% isopropyl alcohol prep pads Medline MDS090670 Disposable, Chronic PH
Adhesive bandage tape Patterson Veterinary Disposable, Chronic PH
Adson forceps V. Mueller NL1400 Surgical Instrument
Allis tissue forceps V. Mueller CH1560 Surgical Instrument
Aortic clamp, straight (bainbridge forceps) V. Mueller SU6001 Surgical Instrument
Backhaus towel forceps V. Mueller SU2900 Surgical Instrument
Bags, Infusion: Nonsterile Novaplus Infusion Bag, 500 mL Medline TCV4005H Disposable, Chronic PH
Berry sternal needle holder V. Mueller CH2540 Surgical Instrument
Blades, Electrode: Electrode Blade, 6.5", with 0.24 cm Shaft Medline  VALE15516 Surgical Disposable
Blades: Stainless-Steel Sterile Surgical Blade, Size #10 Medline  B-D371210 Surgical Disposable
Blades: Stainless-Steel Sterile Surgical Blade, Size #11 Medline  B-D371211 Surgical Disposable
Blades: Stainless-Steel Sterile Surgical Blade, Size #15 Medline  B-D371215 Surgical Disposable
BNC Male to BNC Male Cable Digi-Key 415-0198-036 Equipment
Castroviejo needle holder V. Mueller CH8589 Surgical Instrument
Cefazolin Apotex Corp 60505-6142-0 Medication, Intra-Operative
Ceftiofur Crystalline Free Acid Zoetis Inc 54771-5223-1 Medication, Post-Operative
Chest Drain, with Dry Suction, Adult-Pediatric Medline  DEKA6000LFH Surgical Disposable
Chest tube passer V. Mueller CH04189 Surgical Instrument
COnfidence Flowprobes for Research (PAU-Series) Transonic 24PAU Equipment, Perivascular Flow Probe
Cooley tangential occlusion clamp V. Mueller CH6572 Surgical Instrument
Data Acquisition Hardware ADInstruments  PowerLab 16/30 Equipment
DeBakey Aorta clamp V. Mueller CH7247 Surgical Instrument
DeBakey multi-purpose clamp V. Mueller CH7276 Surgical Instrument
Debakey tissue forceps, 12’’ V. Mueller CH5906 Surgical Instrument
Debakey vascular tissue forceps 7 3/4’’ V. Mueller CH5902 Surgical Instrument
Debakey vascular tissue forceps, 9’’ V. Mueller CH5904 Surgical Instrument
Electrosurgical Generator Covidien  Force FX-C Equipment
Endotracheal Tube, 10mm Patterson Veterinary 07-882-9008 Surgical Disposable
Enrofloxacin Norbrook Laboratories Limited 55529-152-05 Medication, Intra-Operative
Fentanyl Transdermal Patch Apotex Corp 60505-7007-2 Medication, Pre-Operative
Ferris smith tissue forceps V. Mueller SU2510 Surgical Instrument
Finochietto rib spreaders, large V. Mueller CH1220-1 Surgical Instrument
Finochietto rib spreaders, medium V. Mueller CH1215-1 Surgical Instrument
Flexsteel ribbon retractor, 1” x 13” V. Mueller SU3340 Surgical Instrument
Flexsteel ribbon retractor, 2” x 13” V. Mueller SU3346 Surgical Instrument
Foerster sponge forceps, curved V. Mueller GL660 Surgical Instrument
Gauze Sponges: Sterile X-ray Compatible Gauze Sponges, 16-Ply, 4" x 4" Medline  PRM21430LFH Surgical Disposable
Gerald-DeBakey forceps V. Mueller CH04242 Surgical Instrument
Glassman Allis V. Mueller SU6152 Surgical Instrument
Halsted mosquito forceps V. Mueller SU2702 Surgical Instrument
Harken clamp V. Mueller CH6462 Surgical Instrument
Heat Therapy Pump Gaymar/Stryker  TP-400 Equipment
Heparin Fresenius Kabi,  63323-540-31 Medication, Chronic PH
Hospira Primary IV Sets, 80" Patterson Veterinary 07-835-0123 Surgical Disposable
Hypertonic saline 3% Baxter Healthcare Corp.,  0338-0054-03 Medication, Chronic PH
Hypodermic Needle with Bevel and Regular Wall, 20 G x 1" Medline B-D305175Z Disposable, Chronic PH
Interface Cable, Edwards LifeScience Transducer to ADInstruments  Bridge Amplifier Fogg System 0395-2434 Equipment
Intravenous Infusion Pump Heska  Vet/IV 2.2 Infusion Pump Equipment
Isoflurane Patterson Veterinary 14043-704-06 Medication, Pre-Operative
Kantrowitz thoracic clamp, 9-1/2” V. Mueller CH1722 Surgical Instrument
Kelly hemostats V. Mueller 88-0314 Surgical Instrument
Lidocaine HCl, 2.46% PRN Pharmacal,  49427-434-04 Medication, Chronic PH
Ligaclip Multiple-Clip Appliers by Ethicon Medline  ETHMCS20 Surgical Disposable
Loop, Vessel, Mini, Red, 2/pk, Sterile Medline  DYNJVL12 Surgical Disposable
Lorna non-perforating towel forceps V. Mueller SU2937 Surgical Instrument
Mayo dissecting scissors, curved V. Mueller SU1826 Surgical Instrument
Mayo dissecting scissors, straight V. Mueller SU1821 Surgical Instrument
Medipore Dress-It Pre-Cut Dressing Covers by 3M Medline  MMM2955Z Surgical Disposable
Meloxicam Patterson Veterinary 14043-909-10 Medication, Post-Operative
Mixter thoracic forceps, 9” V. Mueller CH1730-003 Surgical Instrument
Mosquito hemostats V. Mueller 88-0301 Surgical Instrument
Multi-Channel Research Consoles Transonic T402/T403 Equipment, Perivascular Flow Meter
Multi-Lumen Central Venous Catheterization Kits Medline  ARW45703XP1AH Surgical Disposable
Multi-Parameter Vital Signs Monitor Smiths Medical  SurgiVet Advisor 3 Equipment
Needles: Hypodermic Needle with Regular Bevel, Sterile, 18 G x 1.5" Medline  B-D305185Z Surgical Disposable
No. 3 knife handle V. Mueller SU1403-001 Surgical Instrument
No. 7 knife handle V. Mueller SU1407 Surgical Instrument
Non-Vented Male Luer Cap Qosina 13614 Disposable, Chronic PH
Octal Bridge Amplifier ADInstruments  FE228 Equipment
Ophthalmic Ointment Akorn Animal Health 59399-162-35 Medication, Pre-Operative
Penrose Tubing, 6 mm x 46 cm, 11 mm Flat Medline  SWD514604H Surgical Disposable
Perma-Hand Black Braided Silk:  2-0 SH Taperpoint Needle, Control Release, 30" Medline   ETHD8552 Surgical Disposable
Perma-Hand Suture, Black Braided, Size 0, 6 x 30” Medline   ETHA306H Surgical Disposable
Perma-Hand Suture, Black Braided, Size 4-0, 12 x 30" Medline  ETHA303H Surgical Disposable
Phenylephrine West-Ward 0641-6142-25 Medication, Intra-Operative
Polyhesive Cordless Patient Return Electrodes, Adult Medline  SWDE7509 Surgical Disposable
Port-A-Cath Huber Needle, Straight, 22 G x 1-1/2" Medline AAKM21200724 Disposable, Chronic PH
PROLENE Monofilament Suture, Blue, Size 4-0, 36", Double Arm, RB-1 Needle Medline  ETHD7143 Surgical Disposable
PROLENE Polypropylene Monofilament Suture, Blue, Double-Armed, RB-1 Needle, Size 5-0, 24" Medline  ETH8555H Surgical Disposable
Regional Block Needles, 22-gauge Medline  B-D408348Z Surgical Disposable
Schnidt tonsil artery forceps V. Mueller M01700 Surgical Instrument
Skin staple extractor Medline CND3031 Disposable, Chronic PH
Skin stapler 35 wide, with counter Medline  STAPLER35W Surgical Disposable
Sphygmomanometer Medline Equipment
Sponge bowl V. Mueller GE-75 Surgical Instrument
Sponge, Lap: X-Ray Detectable Sterile Lap Sponge, 18" x 18", 5/Pack Medline  MDS241518HH Surgical Disposable
Sponge, Peanut: X-Ray Detectable Sterile Peanut Sponge, Small, 3/8" Medline  MDS72038 Surgical Disposable
Sterile Disposable Deluxe OR Towel, Blue, 17'' x 27'', 2/Pack Medline  MDT2168202 Surgical Disposable
Sterile Luer-Lock Syringe, 3 mL Medline SYR103010Z Disposable, Chronic PH
Sterile Luer-Lock Syringe, 5 mL Medline SYR105010Z Disposable, Chronic PH
Sterile Surgical Equipment Probe Covers Medline  DYNJE5930 Surgical Disposable
Stopcock: 3-Way Stopcock with Handle in OFF Position, Rotating Adaptor Male Collar Fitting, 45 PSI Medline  DYNJSC301 Surgical Disposable
Stopcock: 3-Way Stopcock with Handle in OFF Position, Rotating Adaptor Male Collar Fitting, 45 PSI Medline DYNJSC301 Disposable, Chronic PH
Subcutaneous Port with 5-French Connector and Blue Boot Access Technologies CP2AC-5NC Surgical Disposable
Super cut metzenbaum dissecting scissors V. Mueller CH2032-S Surgical Instrument
Super cut nelson-metzenbaum dissecting scissors V. Mueller CH2025-S Surgical Instrument
Syringes: Sterile Luer-Lock Syringe, 10 mL Medline  SYR110010Z Surgical Disposable
Thoracic Catheter, Straight, 28 Fr x 20" Medline SWD570549H Surgical Disposable
Three-quarter surgical drape Medline  DYNJP2414H Surgical Disposable
Tiletamine + Zolazepam Zoetis Inc 54771-9050-1 Medication, Pre-Operative
TourniKwik Tourniquet Set with Four 7.5" Bronze-Colored Tubes and 1 Snare, 12 French Medline  CVR79013 Surgical Disposable
Transducer clip Edwards LifeScience TCLIP05 Equipment
Trigger Aneroid Gauge (Sphygmomanometer) Patterson Veterinary 07-815-0464 Equipment
TruWave Disposable Pressure Transducer Kits by Edwards Lifesciences Medline  VSYPX260 Surgical Disposable and Chronic PH
TS420 Perivascular Flow Module Transonic TS420 Equipment, Perivascular Flow Meter
Tubing, Suction: Sterile Universal Suction Tubing with Straight Ribbed Connectors, 1/4" x 12' Medline  OR612 Surgical Disposable
Tubing: Pressure Monitoring Tubing with Fixed Male Luer Lock and Female Fitting, Low Pressure, 72" L Medline DYNJPMTBG72MF Surgical Disposable
Tubing: Pressure Monitoring Tubing with Fixed Male Luer Lock and Female Fitting, Low Pressure, 72" L Medline DYNJPMTBG72MF Disposable, Chronic PH
Tubular Elastic Dressing Retainer Medline DERGL711 Disposable, Chronic PH
Tuffier rib retractor V. Mueller CD1101 Surgical Instrument
Tygon E-3603 Flexible Tubings Fisher Scientific 14-171-227 Surgical Disposable
U.S.A retractor V. Mueller SU3660 Surgical Instrument
Umbilical Tape, Cotton, 3-Strand, 1/8 x 36" Medline  ETHU12TH Surgical Disposable
Valleylab Button Switch Pencil Medline  VALE2516H Surgical Disposable
Vanderbilt deep vessel forceps V. Mueller CH1687 Surgical Instrument
Veterinary Anesthesia Machine Midmark  Matrx VMC Equipment
Veterinary Anesthesia Ventilator Hallowell EMC  Model 2000 Equipment
Vicryl: Undyed Coated Vicryl 0 CT-1 36" Suture Medline  ETHVCP946H Surgical Disposable
Vicryl: Undyed Coated Vicryl 2 TP-1 Taper 54" Suture Medline  ETHVCP880T Surgical Disposable
Vicryl: Undyed Coated Vicryl 2-0 CT-1 18" Suture Medline  ETHVCP739D Surgical Disposable
Vital crile-wood needle holder, 10-3/8” V. Mueller CH2427 Surgical Instrument
Vital mayo-hegar needle holder, 7-1/4” V. Mueller CH2417 Surgical Instrument
Vital metzenbaum dissecting scissors, 14’’ V. Mueller CH2009 Surgical Instrument
Vital metzenbaum dissecting scissors, 9” V. Mueller CH2006 Surgical Instrument
Vital ryder needle holder, 9” V. Mueller CH2510 Surgical Instrument
Yankauer, Bulb Tip: Sterile Rigid Yankauer with Bulb Tip, No Vent Medline  DYND50130 Surgical Disposable

References

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check_url/fr/62694?article_type=t

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Citer Cet Article
Ukita, R., Stokes, J. W., Wu, W. K., Talackine, J., Cardwell, N., Patel, Y., Benson, C., Demarest, C. T., Rosenzweig, E. B., Cook, K., Tsai, E. J., Bacchetta, M. A Large Animal Model for Pulmonary Hypertension and Right Ventricular Failure: Left Pulmonary Artery Ligation and Progressive Main Pulmonary Artery Banding in Sheep. J. Vis. Exp. (173), e62694, doi:10.3791/62694 (2021).

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